近日，在2021年美国肾脏病学会肾脏周上，HIF-PH抑制剂Daprodustat治疗慢性肾病贫血患者的多项3期临床试验结果公布，数据积极。

　　来自五项III期研究的数据表明，在非透析和透析的慢性肾病贫血患者中，与标准疗法相比，Daprodustat可以改善或将血红蛋白水平维持在目标水平内，而不会增加心血管风险。

　　这些研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上，证实了Daprodustat有潜力成为治疗慢性肾病贫血患者的新口服疗法，无论患者是否正在接受透析。

　　01/ 透析+贫血，肾病患者怎么治疗?

　　目前，全球有超7亿慢性肾病(CKD)患者，其中约1/7患有贫血症。而在中国，CKD患病人数达1.32亿。

　　贫血是慢性肾病患者最常见的并发症，主要是由于他们的肾脏不能产生足够的促红细胞生成素(EPO)，这是一种有助于调节红细胞生成的激素。

　　此外，还有一种原因是在肾脏透析过程中失血，导致许多肾病患者缺乏红细胞所需的铁。

　　慢性肾病引起的贫血会导致疲劳、头晕、呼吸短促和认知功能障碍。如果不加以治疗，贫血可能会增加患者的发病率和死亡率。

　　目前，针对这种贫血症患者的标准疗法是注射重组红血球生成刺激剂(ESAs)。

　　然而，最近有研究表明ESA疗法可能增加心血管疾病的风险。因此，在治疗时通常会联合抗凝血、静脉铁剂等药物来规避风险。

　　2018年底，HIF-PH抑制剂罗沙司他(Roxadustat)获得中国国家药监局批准，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。

　　02/ HIF-PH抑制剂：Daprodustat

　　Daprodustat是一种低氧诱导因子--脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，属于新型口服药物，旨在模拟高海拔情况下身体对缺氧的生理反应，提高HIF的生成。

　　低氧诱导因子(HIF)可以增加红细胞生成素的表达，从而刺激血红细胞的生成，还能增加促进铁吸收和循环的蛋白表达，改善氧气运输。

　　今年4月份，另一种HIF-PH抑制剂Vadadustat也在3期临床试验中达到主要终点，Vadadustat能够帮助患者体内的血红蛋白水平恢复正常，并向FDA递交了新药申请(NDA)。

　　此外，去年6月，HIF-PH抑制剂Daprodustat(Duvroq)、Vadadustat(Vafseo)已获得日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于治疗慢性肾病引起的贫血患者。

　　03/ 改善并维持血红蛋白水平，新口服疗法将递交监管申请!

　　ASCEND项目包括五项III期研究，这些研究评估了Daprodustat在整个CKD病程中治疗CKD所致贫血的有效性和安全性。该项目纳入了8,000多名、接受治疗长达4.26年的患者。

　　在初步分析中，Daprodustat在非透析和透析人群中均具有良好的耐受性。

　　ASCEND-ND入组了3,872名患有与CKD相关的非透析依赖的贫血患者，这些患者接受当前标准疗法促红细胞生成素刺激剂(ESA)治疗或者目前未接受ESA治疗，然后转为接受Daprodustat或对照组阿法达贝泊(Darbepoetin alfa)。

　　ASCEND-D入组了2,964名与CKD相关的透析贫血患者，这些患者从标准ESA治疗转为接受Daprodustat或对照组ESA治疗。

　　这两项研究各自达到了其主要疗效和安全性终点。

　　疗效结果显示：

　　◆ Daprodustat可以改善或将患者的血红蛋白水平维持在目标水平范围内(10-11.5g/dL)。

　　安全性结果显示：

　　◆ 在预先指定的意向治疗(ITT)人群中，各试验中的主要不良心血管事件(MACE)发生率相似，定义为全因死亡率、非致命性心肌梗死或非致命性中风。

　　◆ 在ASCEND-ND和ASCEND-D试验中，反映首次发生MACE的时间风险比分别为1.03和0.93，达到了非劣效性主要终点(预期边际值为1.25)。

　　而且，与当前的标准疗法ESA相比，Daprodustat没有增加心血管风险。

　　除了这两项试验外，在其他临床试验也评估了Daprodustat的疗效结果。

　　在ASCEND-TD试验中，结果显示每周3次给药Daprodustat，疗效积极;

　　在ASCEND-NHQ试验中，通过测量SF-36活力评分(由疲劳程度确定)，与安慰剂相比，Daprodustat治疗显著改善了非透析依赖患者的血红蛋白水平和生活质量;

　　而在ASCEND-ID试验中，显示了Daprodustat在维持高危透析人群血红蛋白水平的能力。

　　以上所有试验的积极结果，均将进一步支持该药向全球卫生当局提交监管文件。

　　Daprodustat是第一个明确显示出积极疗效的口服HIF-PHI，并且在非透析患者和透析患者中，心血管风险没有增加。

　　目前，许多慢性肾病贫血患者的治疗选择有限，而Daprodustat有可能改变这些患者的治疗前景，并为CKD相关的贫血患者提供方便的口服治疗选择。