三阴性乳腺癌（TNBC），是指缺乏雌激素受体（ESr或Er）、孕酮受体（Pr）表达与缺乏表皮生长因子受体-2基因（HER）表达的乳腺癌。缺少这三种受体的乳腺癌不仅发展更快，而且因为缺少有效的治疗靶点，当前的很多有效药物，包括内分泌治疗和靶向治疗都对它无能为力。尽管医学专家们已经发现了很多三阴性乳腺癌的分子特征，但尚未发现明确的驱动因素，这给新药研发提出了挑战。

　　三阴性乳腺癌并非一种单一的癌症类型，而是很多种类型，其中部分对现有的药物几乎都没有反应，而且也尚未发现可以入手的治疗靶点。从统计上来说，大约40%的三阴性乳腺癌患者在一线新辅助化疗（通常是蒽环类和紫杉醇类）后，病理上会出现缓解，但仍有50%的患者会残留大量癌组织，这些患者随后面临40%-80%的复发和进展为晚期的风险。

　　当三阴性乳腺癌发生转移时，生存率就会急剧下降。来自美国国家癌症研究所的最新数据，在2010年至2016年期间按诊断阶段追踪患者，显示随着分期的增加，从局部到区域转移再到远处转移，患者的5年生存率呈断崖式下降，依次是91.2%到65%，再到11.5%。

　　提高晚期三阴性乳腺癌的生存率，首先要将不同分子特征的癌症进行区分，根据不同的类型精准治疗，同时致力于发现关键的驱动因素，开发新型的治疗药物。目前的研究主要集中三个领域：

　　靶向细胞表面蛋白或癌基因

　　刺激抗癌免疫反应

　　抑制过度活跃的信号通路

　　靶向细胞表面蛋白或癌基因

　　去年被FDA加速批准的三阴性乳腺癌新药TRODELVY为临床带来了新的希望。TRODELVY被批准作为转移性TNBC的三线治疗，通过靶向细胞表面蛋白TROP2发挥作用，TROP2在约88%的TNBC肿瘤中表达，但在健康细胞中很少表达。FDA对该抗体药物结合物的认可源于1/2期ASCENT试验，该试验报告了108例既往至少接受过两种治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，总生存期为13.0个月。随后的一项3期试验报道， TRODELVY的无进展生存期为5.6个月，而医生主导选择的化疗为1.7个月；抗体-药物联合组的中位总生存期为12.1个月，而化疗组为6.7个月。

　　但根据分析，TROP2表达并不一定能预测谁能从TRODELVY中获益。一项生物标志物研究显示，虽然TROP2表达量在中度至高度的患者表现出最强的治疗反应，但与单独化疗相比，TROP2表达量低的患者在给予抗体-药物结合物时也能存活更长的时间。

　　换句话说，无论TROP2表达如何，TRODELVY都可能是有效的。

　　另外两种在研抗体-药物共轭物--曲妥珠单抗德鲁司康和拉迪曲妥珠单抗韦多汀，也在晚期患者的临床试验中显示出了希望。例如，最近在HER2阳性乳腺癌患者中评估曲妥珠单抗德鲁司康的2期试验报告，44%的HER2低度肿瘤患者有治疗反应。

　　鉴于约36.6%的三阴性乳腺癌肿瘤表现出低水平的HER2表达，曲妥珠单抗德鲁西康代表了治疗HER2低表达三阴性乳腺癌的潜力。一项1b期研究的早期结果评估了曲妥珠单抗德鲁司康治疗的抗肿瘤活性和安全性，显示HER2低度乳腺癌患者的反应率为37%。

　　研究人员目前正在为一项开放标签的3期试验招募人员，以确定曲妥珠单抗德鲁西康是否能延长HER2低度转移性乳腺癌患者的生存期。

　　免疫治疗进展

　　免疫检查点抑制剂代表了转移性三阴性乳腺癌的另一个有希望的治疗途径。最近被FDA批准的帕博丽珠单抗和阿替丽珠单抗，在程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的转移性TNBC患者中显示出中等程度的无进展和总生存期优势。三阴性乳腺癌肿瘤中存在的PD-L1免疫细胞的估计差异很大，从大约20%到65%。

　　然而，关于哪些患者将受益的数据并不那么明确。

　　以最近两项评估阿替丽珠单抗的3期试验为例。两项试验分别为IMpassion130和IMpassion131。在IMpassion130中，PDL1阳性肿瘤患者接受阿替丽珠单抗加nab-紫杉醇治疗的中位总生存期（25.0个月）与单用nab-紫杉醇相比（15.5个月）显著延长。与TRODELVY的TROP2数据中观察到的趋势相似，无论PD-L1状态如何，所有患者在阿替丽珠单抗加nab-紫杉醇上的存活时间都更长：21.3个月vs 17.6个月。然而，在IMpassion131中，与单用紫杉醇相比，接受阿替丽珠单抗加紫杉醇的PD-L1阳性组的无进展生存期和总生存期都没有显著改善。无进展生存期分别为5.7个月与6个月，总生存期为28.3个月与22.1个月。

　　深入了解三阴性乳腺癌

　　鉴于晚期三阴性乳腺癌的多样性和缺乏明确的分子靶点，除了抗体药物共轭物和免疫疗法外，研究人员正在探索一系列的治疗策略。

　　在癌基因方面，研究人员正在研究三阴性乳腺癌的常见突变。例如，约11%的三阴性乳腺癌肿瘤携带BRCA1和BRCA2的种系突变。这些肿瘤可能更容易对铂类药物和PARP抑制剂产生反应，如FDA批准的奥拉帕尼。在一项3期试验中，与接受标准化疗的患者相比，接受PARP抑制剂的转移性HER2阴性乳腺癌和种系BRCA突变的患者表现出中位无进展生存期延长了2.8个月，疾病进展或死亡风险降低了42%。

　　在考虑信号转导途径时，磷酸肌苷3（PI3）激酶/AKT/mTOR途径一直是众多临床试验的目标。25%-30%的晚期三阴性乳腺癌患者会发生通过PI3激酶和AKT信号通路的信号转导失调，AKT抑制剂已被证明可以延长这些亚组患者的生存期。例如，数据显示，在转移性三阴性乳腺癌患者的一线紫杉醇治疗中加入卡匹沙坦，可使患者的总生存期延长--19.1个月vs12.6个月，其中PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者生存效果更好。

　　好医友指出，治疗晚期三阴性乳腺癌还有更多问题有待解决。很多复发往往发生在TNBC的早期，一些肿瘤从一开始就对化疗有固有的耐药性。专家表示，晚期三阴性乳腺癌的耐药性是当前肿瘤学研究的圣杯。“对于它，我们仍在试图阐明最佳的分子靶点，同时试图确定强大的生物标志物，以预测我们已有疗法的获益情况。”