近日，美国FDA宣布授予Tipifarnib(Zarnestra)突破性疗法认定(BTD)，用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者。这些患者在接受含铂化疗后疾病出现进展，而且变异等位基因频率(VAF)≥20%。

　　Tipifarnib是一种强效、高选择性口服法尼基转移酶抑制剂，可间接抑制HRAS蛋白活性。

　　2期临床试验的数据显示，该药在HNSCC患者中表现出良好的客观缓解率(ORR)和生存获益。

　　▌头颈部鳞状细胞癌

　　头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是全球第七大常见癌症，每年新确诊病例超88.5万。

　　头颈癌是个“大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症。其中，90%以上为鳞状细胞癌(HNSCC)。

　　近些年来，尽管HNSCC的治疗有了很大进展，但患者预后仍然较差，5年生存率不到40%。

　　二线治疗对许多患者的临床获益有限，客观缓解率(ORR)仅为6~16%，中位无进展生存期(PFS)为2~3个月，中位总体生存期(OS)为5~8个月。

　　在HNSCC中，约有4~8%的患者携带HRAS基因突变。

　　▌FT抑制剂：Tipifarnib

　　Tipifarnib作为一种法尼基转移酶(FT)抑制剂，靶向作用于细胞信号转导通路中的Ras蛋白。

　　一般，Ras蛋白需经法尼基化修饰，才能结合细胞膜并发挥其信号传导的作用。如果Ras基因发生突变，Ras蛋白持续处于活化状态，信号转导紊乱，就会导致癌症发生。

　　而FT抑制剂可以抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰，而不能结合于细胞膜并发挥作用，故有抗肿瘤作用。

　　此前，Tipifarnib已在超过5000例癌症患者中进行了研究，在特定患者亚组中表现出了令人信服和持久的抗癌活性。

　　去年3月，Tipifarnib曾获FDA授予的快速通道资格，用于治疗成人复发或难治性T细胞淋巴瘤。

　　▌中位PFS增加一倍多!临床数据给力

　　这一突破性疗法认定是基于名为RUN-HN的2期临床试验(NCT02383927)的积极数据。RUN-HN是一项正在进行的开放标签研究，主要包含三个队列，包括甲状腺恶性肿瘤组、HNSCC组和HNSCC以外的鳞状细胞癌组。

　　在2020年5月美国临床肿瘤学会(ASCO)线上会议公布的数据显示：

　　◆ 在HRAS基因突变的HNSCC患者中，ORR为42.9%。

　　◆ 在17例可评估患者中，Tipifarnib治疗组ORR为47.1%，中位反应持续时间(DOR)为14.7个月。

　　◆ 随后，可评估患者增加至18位，达到50%的ORR，中位OS为15.4个月，中位PFS为5.9个月。相比之下，患者在最后一线治疗中的PFS中位数仅为2.8个月，增加一倍多!

　　值得注意的是，在HRAS突变型HNSCC中观察到的Tipifarnib的强大活性与先前的含铂化疗、免疫疗法或西妥昔单抗(Erbitux)治疗无关。

　　高效xevinapant。是一款潜在“first-in-class”药物，它已获得FDA授予的突破性疗法认定，目前正在3期临床试验中与含铂化疗和放疗联用，用于治疗初治高风险局部晚期头颈部鳞状细胞癌。

　　此外，名为Xevinapant(Debio1143)口服拮抗剂也获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗初治晚期头颈部鳞状细胞癌患者。目前，该药正进行3期临床试验，期待该药带来好消息。

　　头颈癌的现有疗法有效率较低，总体生存期不高。而且，由于肿瘤位置特殊，可能影响到患者的器官功能和外貌，加上疾病容易复发，这给患者的身心都带来较大的压力。

　　不过，在研创新药Tipifarnib、Xevinapant等都值得期待，若能顺利获批，将为头颈癌患者提供更好的治疗选择，提高生活质量。