近日，PARP抑制剂奥拉帕利(利普卓)治疗乳腺癌患者的3期临床试验数据公布。在《新英格兰医学杂志》杂志上发表的结果显示：

　　在辅助治疗种系BRCA突变和高危HER2阴性早期乳腺癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕利将疾病复发或死亡的风险降低了42%。

　　这是首个以BRCA突变为靶点的药物在辅助治疗中显示临床获益，且在局部治疗和新辅助或辅助化疗后的辅助治疗环境下，证明奥拉帕利在侵袭性无病生存期方面有统计学意义上的显著改善。

　　▌乳腺癌复发，悬在早期患者头上的一把“剑”

　　乳腺癌是女性中最常见的癌症，2020年全球有近230万人确诊乳腺癌，并在约5%的乳腺癌患者中发现了种系BRCA突变。

　　由于筛查手段的普及，据估计，约70%的乳腺癌患者都是在早期被诊断出来的。在乳腺癌患者中，约50%会携带BRCA基因突变。BRCA1/2主要负责产生修复受损DNA的蛋白质，在维持细胞遗传稳定性方面起着重要作用。

　　当这些基因中的任何一个发生突变时，蛋白质无法生成或者不能正常工作，导致DNA损伤无法正常修复，细胞变得不稳定，发生突变的几率显著增加，最终导致癌症发生。

　　目前，乳腺癌的早期治疗已取得了巨大进步，但肿瘤复发始终是悬在早期患者头上的一把“剑”。如何在辅助治疗中减少癌症复发的风险，成为了这类人群最关心的问题。

　　▌PAPP抑制剂：奥拉帕利

　　奥拉帕利是全球首个获批的PAPP抑制剂，最早于2014年在美国上市。

　　PARP抑制剂是抑制PARP蛋白活性的靶向药物，通过阻断肿瘤细胞DNA修复路径来优先杀死癌细胞。

　　奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复通路缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。

　　目前，该药已在全球获批多项适应症，涉及多种癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等。

　　2018年8月，奥拉帕利在中国获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，成为中国首款获批治疗卵巢癌的靶向药物，也标志着中国卵巢癌治疗进入PARP靶向治疗时代。

　　▌乳腺癌早期复发风险降低42%，临床试验结果积极!

　　OlympiA是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估奥拉帕利作为辅助疗法，在1,836名携带种系BRCA突变和高危HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些人群已经完了局部治疗以及新辅助或辅助化疗。

　　试验的主要终点为无侵袭性疾病生存期(iDFS)，定义为从随机入组开始到首次出现局部或远端疾病复发、或死亡的时间。

　　2021 ASCO年会上公布的试验结果显示：

　　与安慰剂组相比，奥拉帕利治疗组将浸润性乳腺癌复发、二次癌症或死亡的风险降低了42%(HR=0.58)。

　　在接受治疗3年后，奥拉帕利组患者中85.9%没有出现癌症复发或二次癌症，而安慰剂对照组为77.1%。

　　此外，奥拉帕利同时还达到远端无病生存期(DDFS)的关键次要终点，将远端疾病复发或死亡风险降低43%(HR=0.57)。

　　在数据截止时，总生存期尚未达到统计学意义上的终点。因此，该试验将OS作为次要终点继续评估。

　　携带BRCA突变的早期乳腺癌患者，通常确诊年龄更轻。而奥拉帕利是首个靶向BRCA基因突变且可以降低早期乳腺癌复发风险的药物，有望为这类患者提供一种新治疗选择，并带来治愈的曙光。