其它肿瘤
2019-05-31
日前，日本明星抗癌免疫药物Opdivo被曝有重大副作用。而此消息也引发了不少国内患者对免疫疗法的担忧。那么，我们究竟该如何正确对待免疫疗法呢?
理性对待副作用，切莫因噎废食
日本厚生劳动省要求小野药品工业在其生产的PD-1抑制剂使用说明中增补“重大副作用”内容。日本医药品医疗器械综合机构表示，有患者服药后会在脑部下垂体引发重大副作用，今后服药患者应定期检查下垂体。
对此，广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授表示，免疫治疗的副作用其实相对许多传统疗法而言更低。但免疫治疗也确实带来一些之前并未见过的副作用，这一点必须引起警惕。此外，必须培养一批会处理相关并发症的医生。只有一定的热度再加上一定的理性，才能让免疫治疗发挥更大的作用。
好医友表示，大多数免疫治疗的副作用程度比较轻，大多属于1-2级，临床管理并不困难。总体而言，免疫检查点抑制剂相关的毒性包括免疫相关不良事件(irAEs)和输注反应，以及可能发生的脱靶反应。新闻中提到的垂体炎，属于内分泌毒性的一种。此外，常见的免疫治疗相关毒性还包括：皮肤毒性、肝脏毒性等，还有一些相对罕见的心血管毒性、血液毒性、肾脏毒性等。
免疫治疗存在一些特殊的副作用，的确需要引起重视。在精准医学时代，免疫治疗对个性化管理的要求更高，以便预测哪些患者在免疫治疗中更容易出现副作用。
PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生
早在一个多世纪以前，科学家们就已意识到利用免疫系统抗癌的巨大潜力。上世纪90年代，当时的科学家们发现，免疫细胞表面携带着某些能控制免疫系统“开关”的蛋白质。
随后，哈佛大学医学院丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家戈登·弗里曼(Gordon Freeman, PhD)团队发现，许多癌细胞都穿着一件相同的蛋白质“马甲”--PD-L1。披上这件精心伪装的迷惑性“马甲”，癌细胞就能成功躲避免疫系统的巡视，在不受其监管的状态下生存和繁殖。
这一发现发表在2001年，其重要意义在当时不言而喻。如果能找到一种阻断PD-L1的方法，或者让免疫系统“认清”PD-L1蛋白质，那么免疫系统就会开始攻击癌细胞。现在，各大制药公司都开始认真研究癌症免疫疗法，而如今免疫疗法也正迅速成为抗癌战役里的中流砥柱。不过一开始，制药公司对是否投资这类药品的研发却感到犹豫不决，因为在当时看来这并不是一条好走的路。
PD-L1抑制剂剂的首次临床试验始于2006年，参加试验的对象包括黑色素瘤、肾癌和肺癌等多种癌症患者。目前，美国FDA已批准了6种PD-1/L1检查点抑制剂：PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo)、帕博利珠单抗(Keytruda)、Cemiplimab(Libtayo)，PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Tecentriq)、Duravulumab(Imfinzi)、Avelumab(Bavencio)，用于治疗14种不同类型的癌症，并且正在2250多个临床试验中评估其疗效。这些临床试验涵盖了成千上万名各类癌症患者，其中包括一些罕见癌症。
“在各种癌症中测试这些药物是有意义的。”弗里曼的实验室发现，PD-L1存在于正常细胞和一些癌细胞上，阻断它可引发免疫系统对肿瘤的攻击。
“PD-1检查点”是指免疫T细胞与肿瘤细胞上的PD-L1蛋白之间的相遇点。免疫T细胞在人体内不停地巡查，寻找感染或其他疾病的迹象。若T细胞例行巡查碰上长的异样的癌细胞，它们就会前去盘问。这时癌细胞就会亮出自己身上的“免死金牌”--PD-L1(和另一种密切相关的蛋白质PD-L2)。T细胞拿出自己身上的PD-1，发现能配对成功，于是便相信这个家伙是自己人，就把它们放走了。但当一种药物阻断了它们之间的配对，T细胞就不再被PD-L1和PD-L2所误导，重新聚集起来攻击癌细胞。
“这和细胞毒性疗法是完全不同的策略。”弗里曼说，迄今为止进行的试验有一个奇妙的发现：对于那些确实受益于这些药物的患者，这种益处往往能持续数年--在某些情况下甚至是长期的。
PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究记录比CTLA-4抑制剂短，在许多方面，对其耐受性的研究其实才刚刚开始。弗里曼指出，除14种已被批准使用PD-1/PD-L1抑制剂的肿瘤类型外，在丹娜-法伯癌症研究所和其他机构临床试验的早期结果中，免疫检查点抑制剂在间皮瘤、胃癌和一些卵巢癌中也显示出了广阔的前景，但在前列腺癌、胰腺癌、结肠癌中效果相对较差。当然，还需要进行更多的研究来明确这些药物在哪些肿瘤中可能产生最大的效益。
弗里曼说，未来癌症免疫检测点抑制剂一定会与其他疗法结合使用，包括放疗、靶向治疗、癌症疫苗和一些化疗药物。丹娜-法伯研究团队最近的一项研究发现，接受伊匹单抗治疗的转移性黑色素瘤患者，若同时接受免疫治疗，平均存活时间会延长50%。甚至有证据表明，当加入免疫检查点抑制剂时，放疗的效果也会更好。
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