急性髓系白血病(AML)堪称最凶险的白血病，其进展迅速，5年生存率是所有白血病中最低的。即使在接受化疗和骨髓移植后，某些患者的预期寿命也不到三年。

好消息是，在测试过5000种药物后，蒙特利尔大学免疫与癌症研究所(IRIC)的科学家们终于找到了极具潜力的AML治疗方法。这项研究成果于近日发表在《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

IRIC干细胞分子遗传学研究中心的首席研究员盖伊·索瓦格(Guy Sauvageau)博士牵头开展了这项专门针对急性髓系白血病(AML)的研究。

第一步是识别与髓系白血病相关的基因。通过与魁北克白血病细胞库的研究人员合作，他们对近700名急性髓系白血病患者的基因图谱进行了测序。然后，他们测试了大约5000种药物对这些类型各异的骨髓系白血病(体外培养细胞)的影响。

髓系白血病和淋巴细胞白血病都是大约20种不同基因疾病的组合，掌握这一点很重要。“我们所说的‘白血病’，实际上是由这些疾病引起的一组症状。因此，必须测试这5000种药物对几种AML亚型的效果，以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”

测试的5000药物并非都是治疗白血病的，而是一系列治疗人类疾病的药物的代表。研究人员在携带急性髓系白血病基因的小鼠细胞和人类细胞中都进行了药效测试。一份比较每种药物对每种AML亚型影响的表格，通过揭示不同类型AML在基因测序上显示的相似异常，揭示了为何某些药物对某些AML亚型起作用，而对其他亚型不起作用。

索瓦格博士团队因此能够确定，几种测试的分子通过联合作用，可以对不同的AML亚型产生互补作用，从而有可能获得更有效的治疗。

▲Mubritinib：一种很有前景的药物

Mubritinib是被测试的药物之一。作为一种调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂，它最初是为治疗乳腺癌而开发的。这项研究中，它显示出了特别的潜能。索瓦格博士指出：“我们观察到，Mubritinib对某些亚型急性髓系白血病有治疗作用，而这些亚型白血病刚好缺乏有效的治疗方法。”

随后，Mubritinib在IRIC进行了改良，并申请了专利。一家大型制药公司获得许可与IRIC签署了一项协议，将加速AML的临床试验。索瓦格博士相信基于这项研究的新药将在未来2-3年内进入市场。

▲意外发现，动摇“Warburg效应”

在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时，索瓦格博士的团队有了一个意外发现。他们观察到，Mubritinib通过抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化(OXPHOS)--也就是它的氧化，而导致AML亚组癌细胞的死亡。

“我们一直以为，不管何种癌症，癌细胞很少会氧化磷酸化，而是在缺氧的情况下产生大部分能量。” 索瓦格博士说，“然而，研究表明，氧化磷酸化存在于某些癌细胞中，这些细胞利用这个过程产生能量并增殖。如果氧化磷酸化被阻断，它们就会死亡。”

这一发现对所谓的“Warburg 效应”提出了质疑，甚至是警告。Warburg效应被认为是肿瘤学的一个基本原理，以其发现者、诺贝尔医学奖得主Otto Warburg的名字命名。Warburg效应认为，癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖(糖酵解)来产生能量，并将之视为癌症的一个关键特征。