根据近日举办的15届国际恶性淋巴瘤会议(2019 ICML)上的一项结果，对BTK抑制剂伊布替尼(Imbruvica)无效或不耐受的高危复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者可从靶向CD19的CAR-T疗法+伊布替尼中获益。

结果显示，在CAR-T细胞治疗并同时服用伊布替尼4周后，18名可评估患者的应答率较高。

客观缓解率(ORR)为83%，其中骨髓完全缓解(CRi)4例(22%)，部分缓解(PR)11例(61%)。在未同时接受伊布替尼治疗的患者中，ORR为65%。

无患者病情稳定，3名(17%)患者病情进展。在骨髓反应方面，根据流动式细胞光度法检测，13名(72%)患者未检测到疾病;根据IgH测序法未检测到疾病的患者则为11名(61%)。

主要研究作者、Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部高级研究员Jordan S. Gauthier在会上讨论了由伊布替尼治疗失败或复杂核型(CKT)导致的高危CLL患者未被满足的治疗需求。该亚组患者的通常预后不佳，生存率低。

他解释说：“我们以前报道过，CD19-CAR-T细胞疗法可能会给既往伊布替尼治疗失败的复发/难治性CLL患者带来持久反应。不过临床前研究表明，伊布替尼可提高CAR-T细胞细胞的抗肿瘤疗效，减少细胞因子释放综合征(CRS)。”

因此，在这项代号为NCT01865617的I/II期临床试验中，Gauthier及其同事探讨了使用CD19-CAR-T细胞疗法同时给予伊布替尼的安全性和有效性。试验纳入19例高危的复发/难治性CLL患者，这些患者在首次缓解后接受或者不符合包括嘌呤类似物和CD20靶向抗体的化疗免疫治疗，且对伊布替尼无反应或进展。

在基线人口统计数据中，Gauthier强调89%的患者具有高风险的细胞遗传学，包括74%的del(17p)和74%的CKT。患者接受既往治疗的中位次数为5(1-10之间)，例如服用venetoclax (Venclexta，58%)和idelalisib(Zydelig，21%)。其中10%患者对伊布替尼不耐受。所有患者年龄中位数为65岁(40-71岁)，ECOG表现状态均为0或1，63%为男性。所有患者在进入研究前均未接受伊布替尼治疗。

在同时使用伊布替尼的队列中，患者在白细胞增多前至少2周时间开始每天给予伊布替尼420毫克，直到淋巴结衰竭。这时患者输注2×105或2×106/kg CD4+和CD8+ CD19-CAR-T细胞并接受淋巴衰竭化疗。CAR-T细胞输注后再持续3个月的伊布替尼治疗。

该组大多数患者(68%)耐受伊布替尼，并按计划持续治疗。然而，7例患者因疾病进展、血小板减少、CRS期间血管内凝血或微栓子中风而中断伊布替尼治疗或降低剂量。2例患者出现CAR-T细胞相关毒性。一名患者在输注4天后死亡。

中位随访12个月(4-17之间)时，有反应的患者在第28天出现持久反应;1年OS率为72%，1年PFS率为46%。在第28天通过IgH测序获得最小残留疾病(MRD)的患者中，1年的OS和PFS率分别为86%和59%。

该研究还包括24例高风险的复发/难治性CLL患者，在伊布替尼初始治疗后检测到疾病时接受2×106/kg CAR-T细胞输注，但后续不再服用伊布替尼。对2个队列的回顾性比较表明，无论是任何等级的CRS(74%和92%)、严重CRS(0%和25%)还是3级以上的细胞毒性(26%和29%)，无伊布替尼组的发生率都更高。

两个队列各有1名患者死亡。伊布替尼组的患者在第4天死亡，该患者具有心脏病史和2级CRS;无伊布替尼组的患者在第11天死亡，死因是CRS和神经毒性。

伊布替尼和非伊布替尼组的进一步比较显示，CAR-T细胞输注后4周内两组反应率都很高(83%和65%)，根据流动式细胞光度法检测，骨髓反应率差别不大(72%和74%)，IgH测序法检测的骨髓反应率分别为85%和50%。节点CR/PR为71%和64%，Lugano标准PET CR/PR为80%和69%。

“在难治性CLL患者中，CD19-CAR-T细胞疗法和伊布替尼可带来高反应率，并且无严重的CRS。这种治疗方案对大多数患者来说都是可行的。”Gauthier评论道。