肺癌案例
2019-11-18
“根据TCGA数据库显示，只有6名肺癌患者(0.55%)发现了TSC1突变，只有1.75%的患者出现了TSC1拷贝数丢失。同样，在1090例肺癌患者中，只有31例肺癌患者(2.84%)携带了ROS1突变，但没有患者同时携带这两种有害的基因突变。因此，这名患者的肺癌非常罕见，几乎从未遇到。”——美国肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士
通过好医友中美远程会诊平台，迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士看诊了一名65岁的肺腺癌多发转移患者。在过去40多年里，患者廖先生每日烟酒不离手，后来患上高血压，一直吃药控制。去年10月，廖先生被诊断为局限性左胸腔腺癌，两次基因检测显示ROS1基因重排、TSC1和TP53突变。
ROS1基因重排
卡斯特罗博士解析：ROS1编码酪氨酸激酶受体，位于细胞膜上，通过MAP激酶、PI3K和JAK/STAT信号通路向细胞核传递生长信号。2007年研究发现，当发生基因重排时，ROS1可激活下游通路，如ERK、AKT和STAT，促进无数基因转录，从而驱动癌细胞的恶性行为，包括癌细胞增殖不受控、细胞存活、放化疗抵抗、阻断癌细胞死亡途径、肿瘤侵袭、转移以及免疫逃避。大约0.5-2.0%的非小细胞肺癌患者其发病原因为ROS1基因重排。在中国，该发病率略高，为2-3%。
图示:ROS1是一种膜结合分子，能够激活PI3k、MAP激酶和JAK/STAT通路中的信号通路。
卡斯特罗博士指出，ROS1重排检测是诊断的必要条件，使用克唑替尼是首选的治疗方案。基于ROS1与ALK之间的重叠性，使用针对ALK突变而开发的克唑替尼具有很高的反应率。
TSC1/2突变
卡斯特罗博士解析：TSC1和TSC2基因是肿瘤抑制基因，突变后抑制功能失活。TSC1和TSC2分别编码错构瘤蛋白(Hamartin)和薯球蛋白(Tuberin)，可于体内形成Hamartin-Tuberin复合体，作为MTORC1的关键负调控因子，MTORC1是一种调节癌细胞生长的中枢生长因子。由于肿瘤中TSC1被敲除，控制GTPase的制动器失效，MTORC1功能不受控从而导致肿瘤生长和ROS1上游阻断抵抗。TSC1 / 2的功能作为传感器，是多途径控制癌细胞生长和增殖的整合器或分子交换板。
图示：TSC1/2功能成为激活MTOR的中央枢纽。
卡斯特罗博士指出，TSC1/2突变能够上调PI3K通路的下游激活，从而对克唑替尼产生耐药性。在某些临床情况下，阻断MTOR是逆转耐药性的一种有效策略。而Everolimus (依维莫司，Afinitor?)可靶向TSC1/2下游因子MTORC1。因此，可考虑联合使用克唑替尼和依维莫司，以同时阻断这两种驱动突变。
图示：联合使用克唑替尼和依维莫司的机制。
“然而，在临床上还没有联合应用克唑替尼和依维莫司的治疗经验。因此，最佳剂量和安全性尚未得到研究。”卡斯特罗博士说：“最有可能的情况是，同时使用这两种药物可能需减少药物剂量。建议先单独使用标准剂量的克唑替尼，严密监测血清肿瘤标志物。若未产生反应或疾病进展，再考虑联合治疗方案。”
TP53突变
卡斯特罗博士解析：患者有TP53突变，这是人类癌症最常见的突变之一。TP53是一个关键的肿瘤抑制基因，它通过在G1细胞周期检查点暂停细胞分裂来保护基因组的完整性，以便进行DNA修复。此外，当DNA复制的保真度受到突变或毒性的威胁时，TP53会触发细胞凋亡。有害的TP53突变，会造成基因组不稳定，正常细胞死亡途径受损。
图示：TP53参与了大多数癌症的标志性行为。
卡斯特罗博士说：“TP53缺失的潜在解决方案，包括铂类化疗(如顺铂和卡铂)、 PARP敏感性抑制剂(如奥拉帕尼)，以及被称为ATM和ATR抑制剂的两种新药物。临床试验中有一些新药可能有助于靶向这些目标。”
卡斯特罗博士认为，由于患者存在关键的癌症遗传学改变--抑癌基因TSC1突变和致癌基因ROS1重排，因此，癌症表现为侵袭增长、基因组不稳定性以及对放化疗的耐受性并不足为奇。利用ROS1和TSC1突变寻找治疗靶点是一种精准医疗策略。根据其他接受ROS1靶向治疗的患者的临床经验，其疗效积极，生存期比化疗延长3.5倍。将依维莫司纳入治疗，患者的生存期有望超过中位数41个月。
此外，卡斯特罗博士还介绍阻断下游信号通路的其他策略，包括糖尿病药物二甲双胍(通过阻断Akt和MTOR来阻断PI3K通路，从而具有抗癌特性)、植物源性物质小檗碱、刺果番荔枝的叶子(Graviola茶);并就三种挽救性治疗方案作了说明，包括化疗、免疫治疗(检查点抑制剂)和Adavosertib临床试验。他希望这些癌症治疗方法能帮助患者缓解病情。
资料来源：好医友中美远程会诊平台
