肺癌案例
2019-10-16
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，我国每年约有70万新诊断的肺癌病例。其中，非小细胞肺癌是最常见的类型(约占85%)，多数患者确诊时疾病已出现进展或转移。
70岁的梁大爷就是一名晚期肺癌患者。今年8月，他被确诊患有肺癌，癌症已累及肋骨、右胸壁以及胸椎。半年前，他断断续续地咳嗽、咳痰，7月开始有少量咳血。医生通过影像检查发现他右肺有肿物，双肺门、纵膈淋巴结肿大。由于右侧胸壁肿物处疼痛，医生给梁大爷做了胸壁肿物切除加部分肋骨去除术，术中发现肋骨有骨质破坏，病理报告提示腺癌，倾向肺来源。为了尽量控制住病情，家人与院内医生商量，共同请美国肿瘤专家Michael Castro, M.D.(迈克尔·卡斯特罗 医学博士)做远程会诊。
卡斯特罗博士是美国比弗利山庄癌症中心的主任医师，被《美国新闻和世界报道》评选为“美国顶级医生”。通过院内好医友中美远程会诊平台，卡斯特罗博士详细评估了梁大爷的病情，并就下一步的检查和治疗计划提出了重要建议。
卡斯特罗博士通过好医友中美远程会诊平台与国内医生和患者远程视频会诊
▲ 分子诊断，避免盲目治疗
在检查计划中，卡斯特罗博士强调进行分子检测的重要性，他说：“根据病史资料显示，患者无吸烟史，对于轻度吸烟或者无吸烟患者的分子检测十分必要，因为大多数这样的患者存在驱动突变，而在重度吸烟者身上，情况正好相反。” 他建议患者进行第二代基因测序以及肿瘤突变负荷检测，并列举了几类特定肺癌突变和匹配的靶向治疗(如下图示)。
图表：特定肺癌突变和匹配的靶向治疗
卡斯特罗博士指出，对于表中提及的驱动突变患者，靶向治疗的结果优于化疗，总的来说，靶向治疗的效果是化疗的3-4倍，且更容易耐受，因此分子检测既是诊断也是治疗的必要条件。假如分子检测未发现特定的驱动因素，是否将化疗作为治疗的主要方式则取决于PD-L1免疫组化结果。
▲ PD-1/L1检查点免疫治疗
卡斯特罗博士说：“近6年间，免疫疗法在肺癌的治疗上取得了巨大成功。我们发现免疫疗法对表中所列的肺癌亚型并没有很好的疗效，此外，没有这些亚型的患者往往具有高肿瘤突变负荷，可触发免疫系统对癌症的识别。因此，建议在进行DNA测序时行肿瘤突变负荷检测。”
诺贝尔生理学/医学奖获得者、日本科学家本庶佑教授发现肿瘤细胞表面表达PD-L1可使免疫反应失活并导致免疫逃逸，这为开发抗PD-1/L1抗体提供了基础，如pembrolizumab (帕博利珠单抗)、nivolumab (纳武利尤单抗)、durvalumab (度伐单抗)、atezolizumab(阿特珠单抗)，现已批准用于肺癌的治疗。
“测量肿瘤PD-L1将决定使用这些药物的益处，以及治疗药物的给药顺序。” 卡斯特罗博士说，“假如PD-L1表达高于50%，那么与化疗相比，帕博利珠单抗具有更好的疗效和生存率，建议使用。假如PD-L1表达低于50%，建议先行化疗，而后行二线免疫治疗。然而，最近有研究发现化疗与免疫治疗联合可增强对癌症的免疫识别能力，对于年轻健康的患者，这是一个首选的治疗方案。而对于70岁以上的患者，单纯的免疫治疗也可作为首选，而后考虑化疗。”
▲ 专业应对：治疗风险与挑战
不过，卡斯特罗博士也指出，免疫疗法虽然消除了对免疫系统的抑制，但它也同时具有潜在的副作用，即对正常组织产生免疫反应。例如，大约10%的患者会发展为甲状腺功能减退，需要甲状腺激素替代药物。此外，有8-12%风险发生严重自身免疫性反应，需要中断治疗并使用皮质类固醇抑制自身免疫，皮质类固醇在这种情况下非常有效，因此绝大多数患者可安全地接受治疗。治疗医师在免疫治疗管理和副作用监测方面需具有丰富的知识和经验。
而在免疫治疗的评估方面同样存在一些挑战。卡斯特罗博士解释说：“首先，免疫治疗的平均反应时间为2.5个月，而有些患者需要9-10个月才能产生免疫反应。因此，开始治疗时联合化疗就可以发挥一定的作用，使得在这段时间里，癌症病情得到控制、不进展。此外，对免疫治疗有反应的癌症可能由于免疫系统浸润而表现出病灶进展，我们称之为假性进展，故6周内需复查CT扫描，明确病情未出现进展。患者的血液中检测到有癌胚抗原(CEA)，应阶段性复查，监测病情是否进展。当癌细胞死亡时，CEA水平一开始可能出现上升，但随后降低。最后，肿瘤超进展在使用免疫疗法治疗时鲜少发生，不应因此罕见反应而对使用免疫疗法的决定产生影响。”
▲ 特殊法子，提高免疫治疗的成功率
在过去的两年里，芝加哥和巴黎的研究人员发现：免疫治疗的效果取决于肠道菌群中是否存在革兰氏阳性细菌，包括双歧杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌和海氏肠球菌。这些微生物诱导免疫细胞表达趋化因子受体，可使免疫细胞能够跟踪进入肿瘤微环境内。
卡斯特罗博士介绍，在MD安德森癌症中心对转移性黑色素瘤患者进行的检查点免疫治疗的研究中，报告了微生物组组成重要性的临床确认。对于缺乏这些革兰氏阳性菌的患者，免疫治疗完全无效。因此，他建议联合使用益生菌以及益生元(菊粉、发酵食品)，优化肠道微生物群。
同时，卡斯特罗博士还提到了我们非常熟悉的一类中药“灵芝”，它包含400多种物质，富有众多功效，极有可能可上调免疫系统攻击癌症。他说：“关于灵芝的许多抗癌机制均已列出，虽然其具有特异性的抗肿瘤作用，但主要作用机制可能是通过增强免疫系统对癌症的反应。我们在癌症中发现的最常见的突变--TP53突变，通常与破坏MHC I类分子的抗原呈递功能有关，而MHC1表达是免疫治疗成功的先决条件。灵芝似乎可通过增加MHC1表达发挥疗效。”
卡斯特罗博士指出，尽管患者诊断为晚期肺癌，但通过准确的靶向治疗或免疫治疗、化疗等仍有可能获得高质量的疾病控制和较长的生存期。对于没有特定驱动基因的癌症患者，使用PD-1 / L1抑制剂免疫治疗可帮助部分患者获得较长的疾病控制期，乃至持久性完全缓解。
▲ 免疫疗法治疗肺癌最新进展
近日，2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报告的CheckMate-227试验数据表明，Nivolumab(纳武单抗)联合低剂量Ipilimumab(伊匹木单抗)可以为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗提供一种无化疗的选择。Nivolumab是一种PD-1抗体，ipilimumab是一种抗细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)抗体，是免疫检查点抑制剂，具有独特但互补的作用机制。
(备注：好医友中美远程会诊案例的相关治疗建议，均为个案个例，不适用于该患者之外的其他人。所有的临床治疗务必遵循医师指导。)
