医学资讯
2021-10-18
【摘要】2021年7月，世界卫生组织发布了《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》，该指南明确提出在筛查策略中将人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）DNA检测作为子宫颈癌的初筛方法。将筛查女性分为一般人群和感染人类免疫缺陷病毒人群，并实施筛查-治疗和筛查-分流-治疗策略，筛查年龄分别从30岁和25岁开始，至49岁。根据筛查和分流阳性结果予以治疗，并对随访做出详细规定。本文对指南内容作一解读。
【关键词】子宫颈癌癌前病变；筛查；治疗；子宫颈癌预防
子宫颈癌是导致女性死亡的主要原因。2020年，全球估计有60.4万例女性被诊断出患有子宫颈癌，约34.2万例女性死于子宫颈癌。子宫颈癌已成为23个国家中最常见的癌症，是36个国家中癌症死亡的主要原因。全球子宫颈癌高发的国家绝大多数位于撒哈拉以南非洲、南太平洋诸岛国的美拉尼西亚、南美洲和东南亚。我国子宫颈癌发病形势不容乐观，2018年报告子宫颈癌新发病例106 430例，死亡病例47 739例，占全球子宫颈癌发病率和死亡率的18.2%和17.3%。根据国家癌症中心《2020年全国癌症中心年度工作报告》显示，子宫颈癌仍为我国女性癌症的第6大高发肿瘤，死亡率仍位于女性恶性肿瘤的第8位。
2020年11月世界卫生大会上，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）再次提出并正式启动《加快全球消除子宫颈癌战略》，全球194个国家做出了承诺，这是人类第1次提出消除恶性肿瘤的愿景，其目标是到2030年，为90%符合条件的女孩接种人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗；对70%符合条件的女性进行至少2次筛查；有效治疗90%筛查试验阳性或宫颈病变的患者，包括必要时的姑息治疗。
在过去的2年多来，陆续有一些重要指南更新，主要有美国癌症学会（American Cancer Society，ASC）发布的《美国癌症学会2020年指南更新：子宫颈癌普通风险人群的筛查建议》；2020年美国阴道镜和病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）发布的《2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》；2021年7月世界卫生组织发布的《WHO子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》（以下简称新版指南）。新版指南从不同角度，针对不同人群提出了不同的筛查和治疗管理策略，确定了增加筛查和治疗的关键点，其核心是提高子宫颈癌的筛查率和对癌前病变的治疗，加强子宫颈癌的防治，以实现WHO 2030年消除子宫颈癌的目标。
1 新版指南更新原则
WHO指南制定小组（Guideline Development Group，GDG）在2019年年初成立，GDG综合证据和数学建模使用的方法与《WHO子宫颈癌预防癌前病变筛查和治疗指南》（2013）中方法相同，确定了可评估的筛选试验和治疗的临床算法。该建议制定基于人群（population，P）、干预（intervention，I）、对照管理（comparator，C）和结果（outcome，O）4个方面，提出以PICO作为新的评价系统，并为系统评估提供了7个评价等级（GRADE）指导子宫颈癌筛查和癌前病变的治疗流程。在新版指南中，将实施策略分为针对一般人群和感染人类免疫缺陷病毒女性人群（WLHIV）。在预防子宫颈癌癌前病变的筛查和治疗建议中，共有23项建议和7项良好实践声明。23项建议中有6项对一般人群和WLHIV人群是相同的，其他17项在2种人群中有所不同，在12项中的7项良好实践声明中，3项对一般人群和WLHIV人群相同，另各有2项分别是针对一般人群和WLHIV人群。在这些建议中均标明了根据循证医学证据推荐的级别和证据可信的级别。这些建议包括了对一般人群和WLHIV人群的筛查方法和分流方法，筛查开始年龄和间隔时间、治疗方法和注意事项以及随访原则等。
2 筛查方法
新版指南中的重大更新是明确建议使用HPV DNA检测作为初筛，即从传统的细胞学、醋酸/碘染色肉眼筛查（visual inspection with acetic acid/visual inspection with Lugol's iodine，VIA/VILI）方法转向以HPV DNA检测作为初筛。
巴氏细胞学作为子宫颈癌筛查的主要方法，经历了半个多世纪，使得子宫颈癌死亡率下降了50%～70%。20世纪末至21世纪初，经历了应用液基细胞学制片和对细胞学诊断性描述（the Beth?esda system，TBS）、p16和Ki-67双染色等来提高细胞学的灵敏度。尽管细胞学筛查有很好的特异性，但灵敏度仅能达到60%～80%；同时因细胞学需要专门的技术人员，在资源落后的地区难以满足大范围人群的筛查需求。VIA/VILI肉眼筛查法是在20世纪末针对发展中国家资源缺乏和技术落后的现状，不依赖设备，操作简单易行，价格低廉的筛查方法。通过醋酸/碘实验观察发现子宫颈异常，再做进一步筛查。该方法的灵敏度低（40%～60%），漏诊率较高，在发展中国家推行也有一定的难度，我国的研究也表明VIA筛查有一定的局限性。
20世纪70年代德国Hausen教授发现高危型HPV感染与子宫颈癌的发生密切相关，这一发现在子宫颈癌防治中具有里程碑式的意义。这不仅促进了HPV疫苗的问世，而且推动了应用HPV DNA检测作为子宫颈癌筛查的方法。20年来应用HPV DNA检测开展了前瞻性和回顾性大数据研究，包括从应用13种高危型HPV HC2检测，到HPV 16/18及其他12种高危型HPV DNA型别检测，以及HPV mRNA检测；从与细胞学联合筛查，到单一应用HPV DNA检测作为初筛的方法，结果表明，与其他筛查方法相比，HPV DNA检测具有更高的灵敏度和阴性预测值，而且在其后第3年的筛查中有更少的子宫颈高级别病变，是有效的筛查方法。由于HPV检测是机器操作，方法稳定，不受人为因素干扰，因此检测结果比较稳定。特别是对HPV 16和18型别检测，可以将最高危女性筛出。筛查时可以由医务人员取样，也可以由受检者自取样，2种取样效果类似。HPV DNA检测作为子宫颈癌初筛方法，对女性的危害更小。
新版指南还指出了筛查方法的进展：在未来分子检测方法中还包括了DNA甲基化、蛋白生物标志物、HPV抗体、癌基因蛋白，以及人工智能等应用的展望等。
好医友了解到，应用HPV检测最大的问题，一方面，高危型HPV阳性不代表有病变，容易引起被筛查者的焦虑；另一方面，由于筛查和HPV疫苗的应用，HPV非依赖性子宫颈癌，特别是HPV非依赖性子宫颈腺癌逐渐引起关注。
