多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性疾病，其特征是骨髓中单克隆浆细胞的恶性增殖。而骨病是多发性骨髓瘤的主要并发症之一，会影响到生活质量及生存预后。百分之八十的MM患者的影像学存在溶骨性病变，其主要临床表现为骨痛及骨病相关事件（SREs）,比如病理性骨折，脊椎压迫，需要放疗或手术干预治疗。

　　近年来，重大进展和新药物已转化为患者生存期的显著延长和骨髓性骨病的改善。然而，因为骨髓瘤骨病的机制尚不明确，我们仍需要特异性药物。此外，SREs仍为骨髓瘤复发期的巨大威胁。

　　Q：MGUS和孤立性浆细胞瘤在2014年IMWG诊断指南中被列为骨髓瘤前期疾病。那对孤立性浆细胞瘤的随访和监测有什么建议？

　　A：首先，MGUS是多发性骨髓瘤的前期阶段，所有MM患者都由MGUS发展而来。在美国明尼苏达州，研究发现即使在MM诊断前7～8年，90%以上患者都有MGUS病史。对于孤立性浆细胞瘤，其骨髓受累最程度较轻。骨髓涂片浆细胞比例约2%，低于10%。与无骨髓受累的孤立性浆细胞瘤患者相比，这些患者有更高比例进展到MM，也有医生按照骨髓瘤方案进行治疗。对于这些高MM转化风险的患者，必须密切监测。如果孤立性浆细胞瘤直径超过4cm，放疗后仍需进行严格随访，包括定期检查PET-CT，以及时发现是否有其他进展病灶。

　　对于孤立性浆细胞瘤，我们应密切监测，定期复查PET CT。一旦进展至多发性骨髓瘤，应尽快对患者进行相应的治疗。

　　Q：在过去的二十年中，出现了用于多发性骨髓瘤治疗的新药。就MBD而言，目前推荐哪些药物？应该注意哪些不利影响？

　　A：首先需要强调的是抗多发性骨髓瘤的新药非常重要，显著提高了患者的生存率。多年来MM骨病治疗的主要药物是双膦酸盐，近几年的新药地舒单抗是RANKL单克隆抗体。一项随机对照的临床研究显示，地舒单抗在出现首次SRE的时间上并不劣于唑来膦酸。而MRC IX试验结果显示唑来膦酸比氯屈膦酸更具生存优势。

　　双膦酸盐可以降低SREs发生，但也有一些副作用，如颌骨坏死和肾功能损害，并禁用于肾功能不全的患者。在作用机制方面，双膦酸盐使破骨细胞凋亡，而地舒单抗通过抑制RANKL抑制破骨细胞功能。与唑来膦酸相比，地舒单抗肾毒性较小。一项双盲对照III期研究提示，地舒单抗相关的颌骨坏死发生率略高，但与唑来膦酸相比没有显著统计学意义。此外，使用地舒单抗期间，需补充钙和维生素D，预防低钙血症。

　　Q：针对骨髓瘤骨病的药物具有抗骨髓瘤作用吗？

　　A：近期发表的研究表明，它们确实具有抗骨髓瘤作用。在相似的抗骨髓瘤方案治疗下，唑来膦酸比氯屈膦酸具有生存优势。在对比地舒单抗和唑来膦酸的研究中，对于接受了移植的患者，尽管两组诱导和维持治疗相似，它们之间仍有生存差异。所以他们确实具有抗骨髓瘤的功效。

　　Q：抗骨髓瘤治疗有助于改善骨髓瘤骨病吗？骨髓瘤骨病改善在整个骨髓瘤治疗中意味着什么？

　　A：自2005年以来，蛋白酶体抑制剂等新药不仅具有抗骨髓瘤作用，还能作用于破骨细胞和成骨细胞。硼替佐米不仅抑制破骨细胞功能，也增强成骨细胞活性。

　　最近发表的关于卡非佐米的研究也支持破骨细胞功能受到抑制并且成骨细胞功能增强的结论。其他药物如IMiDs似乎对成骨细胞功能没有任何影响，但也会降低破骨细胞活性。像达雷妥尤单抗这样的单克隆抗体似乎也具有上述双重功能，尤其是增强成骨细胞功能。在一项会议中报道了初步结果，证明daratumumab可以增强成骨细胞功能，抑制破骨细胞。因为纳入了接受多种治疗的患者，包括至少接受过两种治疗（蛋白酶体抑制剂和来那度胺）。

　　因此，新的抗骨髓瘤药物似乎对骨重塑有益，并与地舒单抗等新靶点或一些尚未用于骨髓瘤的抗骨硬化蛋白抗体等新药联合，可能会有好结果。这种抗骨硬化蛋白药物名称是romosozumab，已批准用于绝经后骨质疏松症。随着骨病疗效不断改善，我相信大部分医生在使用新药、双膦酸盐和地舒单抗等药物后，看到严重骨质破坏的情况会逐年减少。

　　Q：那么如何区分这是由于daratumunab或其他新药引起的抗骨髓瘤效应还是直接抗骨髓瘤骨病效应呢？

　　A：二者兼备。首先，所有这些药物都具有直接的抗骨髓瘤作用。但这些药物,如蛋白酶体抑制剂等在微环境中都是有效的，可影响骨髓瘤细胞和骨基质细胞，特别是骨细胞间的相互作用。这也是一个重要问题，所以既存在直接抗骨髓瘤效应，也存在间接的抗骨髓瘤骨病效应。

　　好医友总结

　　高达80%多发性骨髓瘤患者合并骨病，40-50%出现骨相关事件（SREs）。骨病影响MM患者生活质量乃至生存。其发生机制是破骨细胞激活和成骨细胞抑制，最重要的分子机制是RANKL/OPG显著升高。全身低剂量CT和PET-CT可以显示溶骨病变，而MRI主要反映骨髓中的浆细胞浸润。达到CR的患者首先进行骨髓MRD评估，阴性仍需检测PET-CT，因为15%～20%的患者存在髓外病变残留。治疗骨病的药物主要包括唑来膦酸和RANKL单克隆抗体地舒单抗，二者机制不同，不仅有效控制MM骨病，还能在抗肿瘤治疗基础上进一步提高生存期。抗肿瘤药物同时对骨病有正向作用，二者相互促进，共同改善MM患者临床结局。