高达30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，但疾病复发在早期肺癌中仍然十分常见，一般来说，医生会在术后使用辅助治疗手段进行巩固，防止肿瘤卷土重来，包括化疗、靶向治疗等。

　　这些辅助治疗是否真正降低了复发风险？辅助化疗的标准地位是否被动摇？患者生存期是否真正延长呢？

　　早期肺癌根治术后辅助化疗可以降低复发风险吗？

　　辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但因化疗药物的副作用较大，且能够带来的生存获益相对有限：

　　5年生存率提高约5%；远处转移和脑转移的患者，辅助化疗也基本束手无策；尽管也有许多辅助化疗联合其他治疗的探索，但均未能取得令人满意的结果。

　　可喜的是，随着精准医疗的发展，辅助靶向治疗在肺癌治疗领域披荆斩棘，突破重围，相比传统的化疗能够显著改善患者预后。

　　全世界超过1/3的肺癌患者都生活在中国，大约40%的中国NSCLC患者都存在EGFR突变。EGFR-TKI辅助靶向治疗可延长EGFR突变阳性NSCLC患者的无病生存期（DFS），作为EGFR突变阳性NSCLC患者术后标准辅助治疗方案。

　　肺癌辅助治疗领域有史以来的大幅度胜利：三代EGFR-TKI巩固治疗3年，肿瘤复发转移风险降低超过80%

　　奥希替尼巩固治疗3年，肿瘤复发转移风险降低超过80%

　　一代EGFR-TKI辅助治疗虽有所获益，但仅在中国指南推荐给II-IIIB期患者，且疗效无显著差异。第三代EGFR-TKI奥希替尼是全球首个获批的辅助靶向治疗药物，已获得全球FDA、EMA、NMPA等10多个国家或地区的批准，且获国内外指南一致推荐用于IB-IIIA期患者。

　　ADAURA研究是首个探讨EGFR-TKI辅助治疗的III期注册临床研究，证实奥希替尼辅助治疗DFS具有压倒性优势，奥希替尼辅助治疗可使主要研究终点——II期和IIIA期患者的DFS疾病复发或死亡风险降低83%，在总体研究人群IB-IIIA期患者中，DFS结果显示奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低80%，且无论既往是否接受过辅助化疗均有显著获益。而且，2年无疾病进展的比例从52%提高到了89%，提高了37%，肿瘤复发转移的风险下降了80%。

　　又一历史性突破：三代EGFR-TKI辅助治疗组只有<1%的患者出现了脑转移，从9%降低到1%

　　肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，且肺癌脑转移患者预后较差。RADIANT、ADJUVANT研究提示一代EGFR-TKI治疗脑转移可能效果不佳。ADAURA研究中，奥希替尼辅助治疗可显著降低远处复发，尤其降低了82%的中枢神经系统（CNS）疾病复发或死亡风险，对脑转移的显著疗效令人惊喜

　　无论分期如何，均能从EGFR-TKI辅助治疗中获益

　　ADAURA研究首次纳入了IB期人群，挑战了此前的「禁区」，且凭借压倒性的优势提前揭盲。

　　研究结果显示，无论分期如何，奥希替尼辅助治疗均有DFS获益（图5），哪怕是一代EGFR-TKI未覆盖的IB期患者。奥希替尼是唯一在早期肺癌中显示出疗效的靶向药物，也是国内目前唯一覆盖IB-IIIA期的EGFR-TKI。

　　是否在早期肺癌新辅助治疗方面具有潜力？

　　在肺癌的新辅助治疗方面，2021年ASCO公布了NEOS研究的中期分析数据。研究纳入34例II-IIIB期EGFR突变的肺癌患者，术前接受6周的奥希替尼治疗。主要研究终点为有效率。结果显示，ORR为71%，DCR为100%；可接受R0切除的患者比例为95%，55%的患者出现病理降级，40%的N2患者降级至N0，pCR率为5%。表明奥希替尼在肺癌新辅助治疗方面同样具有潜力，但还需要研究进一步验证。

　　不过，奥希替尼的重大突破将大大改变早期肺癌临床实践的模式，推动肺癌精准治疗的发展。

　　所有可手术患者应尽早检测并确认EGFR突变状态

　　基于ADAURA研究，《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》推荐，IB-IIIA期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

　　关于可获益人群的鉴别，奥希替尼目前获批的适应证要求明确患者的EGFR突变状态方可使用。因此推荐所有可手术患者应尽早检测并确认EGFR突变状态，采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

　　采用组织或血浆检测方法时，如果EGFR突变呈阳性状态（一线治疗的EGFR敏感突变，或EGFRTKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的T790M突变），表明可使用。若采用血浆ctDNA检查方法且结果为阴性，则建议在可行时尽量采用组织检查进行随访，因为采用血浆检查可能得到假阴性结果。

　　分子检测将有助于识别目标人群，指导个性化治疗，预测预后和复发，更加合理地制定长期的诊疗方案。

　　此外，超过92.9%的EGFR突变患者具有1种以上的共突变，共突变的存在可能影响EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗疗效。因此选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。

　　MRD检测助力肺癌术后复发监测

　　MRD的概念可以理解为微小残留病灶、可测量残留病灶以及分子残留病灶，主要用于早期接受根治性手术患者的复发预防。对比传统临床或影像学监测，MRD可更早发现复发转移迹象，提早大概五个月的时间。早期NSCLC患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。

　　目前的主流指南，均建议每3～6个月进行一次MRD监测。MRD检测技术目前均处在探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值。建议基于MRD开展可手术NSCLC的围手术期临床试验，尽可能提供围手术期精准治疗方案。建议分别探索MRD在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用。

　　好医友总结：

　　三代EGFR-TKI巩固治疗3年，肿瘤复发转移风险降低超过80%，且大大降低脑转移风险，是肺癌辅助治疗领域有史以来的大幅度胜利；

　　虽然辅助化疗地位受到一定的「动摇」，但仍然是不可或缺的治疗手段；

　　关于患者的总生存是否延长，目前距离ADAURA研究的OS成熟结果公布还需要多年时间，与此同时，相信越来越多的真实世界数据会对此做一个很好的补充。

　　三代EGFR-TKI奥希替尼先后在中国获批上市用于EGFR突变晚期肺癌的二线治疗与一线治疗，均已进入了国家医保目录，相信奥希替尼术后辅助治疗适应证也会很快获批进入国家医保目录，减轻患者负担。随着基因检测技术和MRD检测技术发展的成熟，肺癌辅助治疗和术后复发监测、预防策略将得到进一步完善，为广大患者带来更多临床获益。