医学资讯
2021-07-07
胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升态势。2021年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性居第10位，女性居第9位，占恶性肿瘤相关病死率的第4位。中国国家癌症中心2017年统计数据显示，胰腺癌位列我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关病死率的第6位。作为预后极差的消化道肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。
1、新辅助治疗在胰腺癌治疗中的应用
1.1 新辅助治疗在可切除胰腺癌中的应用
可切除胰腺癌病人是否应行新辅助治疗仍然存在较大争议，虽有研究发现新辅助治疗有望提高可切除胰腺癌病人R0切除率及降低淋巴结阳性率，但普遍样本量有限，证据等级不高，各研究之间存在明显异质性。文献报道，约20%的可切除胰腺癌病人因新辅助治疗失败而出现疾病进展，或体能状态下降，错失手术机会；术前穿刺明确病理学诊断及置管减黄为有创性操作，存在发生出血、胆管炎、胰瘘及肿瘤播散等潜在风险，因而对可切除胰腺癌病人常规开展新辅助治疗应持审慎态度。
目前，国内外指南多提倡针对病理学诊断明确且合并高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助治疗。已知高危因素包括CA19-9显著增高、瘤体较大、区域淋巴结肿大疑似转移、体重显著降低和伴有明显疼痛等。针对合并上述高危因素的可切除胰腺癌病人，经MDT讨论并综合评估病人意愿、体能状态及实际情况后可开展新辅助治疗。目前针对可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化标准，建议开展相关临床研究。
可切除胰腺癌新辅助治疗尚无标准化方案，对于体能状态好（美国东部肿瘤合作组评分0～1分）的病人推荐行改良FOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇联合吉西他滨等多药联合方案，术前治疗2～4个周期后评估治疗效果。日本一项随机对照临床试验（Prep-02/JSAP-05）结果显示，术前吉西他滨联合替吉奥方案可提高可切除胰腺癌病人的总体生存期，亦可作为备选方案。治疗期间密切监测肿瘤指标变化趋势及影像学评估结果，注意控制严重不良反应并予营养支持治疗。对于新辅助治疗效果不佳的病人可及时进行手术干预。如若病人因疾病进展无法手术切除，应遵循不可切除胰腺癌的治疗原则。放疗在可切除胰腺癌新辅助治疗中的意义尚缺乏高质量研究佐证，可依据具体情况开展并评估。
推荐意见9：不建议对所有可切除胰腺癌病人常规开展新辅助治疗。（证据等级：中；推荐强度：强烈推荐）
推荐意见10：对合并高危因素的可切除胰腺癌病人行新辅助治疗并提倡开展相关临床研究。（证据等级：中；推荐强度：强烈推荐）
1.2新辅助治疗在交界可切除胰腺癌中的应用
直接对交界可切除胰腺癌病人进行手术治疗导致切缘阳性（R1）或局部有病灶残留（R2）的可能性较大，改善预后的作用有限，建议开展新辅助治疗。有研究显示，新辅助治疗有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善无瘤生存及总生存。
此外，新辅助治疗有助于评估肿瘤的生物学行为，若在新辅助治疗期间病情进展，则预示肿瘤的生物学行为较差，难以从手术中获益。因此，针对体能状态较好的交界可切除胰腺癌病人，推荐先给予新辅助治疗。
目前尚无明确的最佳新辅助治疗方案，可选择的方案包括FOLFIRINOX及其改良方案或联合序贯放化疗、白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案或联合序贯放化疗等。对于存在BRCA1/2或PALB2突变的病人，建议采用含铂类的化疗方案或联合序贯放化疗，也可选择吉西他滨联合顺铂方案（2～6个周期）或联合序贯放化疗。
有文献报道，FOLFIRINOX及其改良方案可提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，延长中位无进展生存期及总生存期，但不良反应较大，病人耐受性差；白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案在提高R0切除率及延长总生存期方面与FOLFIRINOX方案相比差异无统计学意义。吉西他滨联合替吉奥方案的毒性较小，可用于交界可切除胰腺癌的新辅助治疗，Ⅱ期临床研究结果显示，该方案可有效提高病人的R0切除率并延长其总生存期。
目前尚无高质量的临床研究比较各新辅助治疗方案的效果，建议通过MDT个体化制定新辅助治疗方案。对于体能状态较好的病人，建议采用前述联合方案，以达到较高的客观有效率；对于体能状态较差的病人，可以考虑行吉西他滨或氟尿嘧啶类单药为基础的放化疗方案。
目前，对新辅助治疗的周期也无明确标准，一般推荐2～4个周期的新辅助治疗，根据治疗前后肿瘤大小、肿瘤标记物、临床表现及体能状态的变化等，由MDT进行疗效评估。新辅助治疗后病情无进展的病人，即使影像学检查未发现肿瘤降期，也应进行手术探查。首选腹腔镜探查，在排除远处转移后应争取根治性切除。
放疗不单独作为新辅助治疗的手段，其在联合新辅助化疗中的作用还需进一步前瞻性研究证实。
推荐意见11：新辅助治疗有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人预后，建议对所有体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人行新辅助治疗。（证据等级：高；推荐强度：强烈推荐）
1.3胰腺癌新辅助治疗效果评价
目前仍缺乏理想的评估胰腺癌病人新辅助治疗效果的手段。基于影像学检查结果的传统评价标准即实体肿瘤反应评估标准（RECIST），根据治疗前后CT或MRI检查所示靶病灶大小的变化评估疗效，具有直观、标准化及可操作性强等优势，但难以体现肿瘤异质性、细胞活性、血供、免疫细胞浸润等生物学属性。由于胰腺癌富含间质，新辅助治疗后肿瘤周围组织也会产生炎性反应及纤维化，即使新辅助治疗有效，肿瘤大小及重要血管的受累范围亦常无显著变化，RECIST往往难以对胰腺癌新辅助治疗的效果及肿瘤可切除性进行准确评估。
近年有研究指出，PET-CT检查对新辅助治疗效果评估的准确性优于CT检查，新辅助治疗前后其摄取值的改变与病人预后相关。可见，胰腺癌新辅助治疗效果的准确评估仍为目前亟待解决的难点。近年来，定量及功能影像学技术，如基于双能量CT碘含量测定、CT或MRI灌注扫描、MRI DWI及PET-MRI检查等，可作为传统形态学评估的重要补充。
血清CA19-9是新辅助治疗后病人预后的独立预测因素，新辅助治疗后CA19-9水平下降>50%的病人预后更好，恢复至正常水平的病人术后生存获益显著。对于交界可切除胰腺癌病人行新辅助治疗，若CA19-9稳定或降低且影像学检查示肿瘤无进展，应积极行手术探查。
推荐意见12：影像学检查是评估胰腺癌病人新辅助治疗效果的主要方式，同时应结合PET-CT、肿瘤标记物及病人全身情况等综合评价。（证据等级：低；推荐强度：一般性推荐）
1.4胰腺癌新辅助治疗后的病理学评估
对胰腺癌新辅助治疗后手术切除标本的病理学检查结果可评估疗效及预后，指导后续治疗。有研究结果表明，病理学评估为完全反应或接近完全反应病人的预后好于肿瘤广泛残存者。目前，多根据新辅助治疗后胰腺切除标本中残存肿瘤的范围进行退缩评分，以美国病理学会根据Ryan结直肠癌评价方案改良的四级评分系统最常用（表4）。鉴于胰腺癌富含间质及新辅助治疗后的促纤维化作用，新辅助治疗后根据肿瘤大小的变化不足以准确反映治疗效果，应结合镜下残留肿瘤细胞数目综合评价。
建议通过大切片全景评估新辅助治疗后的切除标本，以客观评价治疗效果；同时，须充分取材，准确评估残余肿瘤细胞数量。
推荐意见13：胰腺癌新辅助治疗后通过评估胰腺切除标本残存肿瘤的范围进行退缩评分，通常采用四级评分系统。（证据等级：中；推荐强度：强烈推荐）
好医友指出：本指南旨在为胰腺癌临床规范化诊治提供原则性指导，临床实践中应据病人的具体情况，在本指南推荐意见指导下个体化选择具体治疗方案，最大限度改善病人预后。
