高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）是结直肠癌（CRC）的一种特殊分子表型，在整体患者中占比15%，在晚期患者中占比5%。此类患者对传统化疗反应不佳。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的全体大会专场，KEYNOTE-177研究以最重磅的LBA形式宣告结果，显示帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC（mCRC）患者较化疗显著改善无进展生存期（PFS）。

　　基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年6月29日火速批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR 结直肠癌。这是免疫疗法首次获批该类人群的一线治疗。刚刚落幕的2021年ASCO大会，KEYNOTE-177发布了最终的总生存期（OS）数据，进一步夯实了帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR CRC的一线标准治疗地位。今年6月10日，帕博利珠单抗再被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准该适应证，我国肠癌患者迎来首个个体化免疫治疗方案。

　　MSI-H/dMMR mCRC患者对传统化疗反应不佳，帕博利珠单抗开启治疗新境界

　　MSI-H/dMMR分子类型约占所有CRC患者的15%，包括12%的散发病例和3%的遗传病例。在晚期CRC中，MSI-H/dMMR占比更低，约为5%。dMMR使得细胞不能识别和修复自发突变而导致高肿瘤突变负荷和高度微卫星不稳定。

　　转移性MSI-H/dMMR肿瘤患者的预后通常劣于错配修复完整（pMMR）肿瘤患者，而且越来越多的证据表明MSI-H/dMMR肿瘤对传统化疗反应不佳。而由于高肿瘤突变负荷和免疫浸润微环境，PD-1抑制剂可能是MSI-H/dMMR mCRC患者高度有效的治疗方案。KEYNOTE-164等研究显示PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗经治MSI-H/dMMR mCRC患者具有持续反应。因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的MSI-H/dMMR mCRC患者，开启了免疫治疗用于此类患者的探索之旅。

　　帕博利珠单抗开创最佳疗效高度，带来新型高效一线治疗模式

　　KEYNOTE-177研究是帕博利珠单抗对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的Ⅲ期随机研究。307例MSI-H/dMMR初治Ⅳ期CRC患者1∶1随机接受帕博利珠单抗（n = 153）或研究者选择化疗（mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗，n = 154），对照组进展后可交叉至帕博利珠单抗组治疗。设定双主要终点为PFS和总生存（OS）。2020年ASCO年会全体大会专场，KEYNOTE-177研究以LBA形式首次公布了二次中期分析的结果，当时的数据截止日期是2020年2月19日。

　　结果显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗组中位PFS更长，分别为16.5个月 vs 8.2个月（HR = 0.60，P = 0.0002）；客观缓解率（ORR）更高，分别为43.8%[完全缓解（CR）率11.1%+部分缓解（PR）率32.7%] vs 33.1%（CR率3.9%+PR率29.2%）；。美国FDA因此于当年6月29日迅速批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者，成为首个由MSI-H/dMMR状态指导治疗的一线免疫方案，完美体现了肿瘤精准治疗理念，堪称此类患者治疗中的里程碑事件。

　　同年12月，该研究全文发表于顶级期刊《新英格兰医学杂志》[2]。免疫治疗挺进肠癌一线成为2020年度领域最热门话题。2021年4月，《柳叶刀?肿瘤》在线发表KEYNOTE-177的健康相关生活质量（HRQoL）结果，显示帕博利珠单抗组的生活质量更优[3]。

　　继FDA获批之后，2020年6月10日，我国NMPA同样批准了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC适应证。这个高效安全的免疫疗法终于走进国门，我国CRC患者首次迎来一线“去化疗”全新治疗模式。

　　KEYNOTE-177数据更新，夯实帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗地位

　　2021·ASCO年会上，KEYNOTE-177研究公布了最终的OS结果。两组的中位PFS分别是16.5个月 vs 8.2个月（HR 0.59），中位PFS分别为54.0个月 vs 24.9个月（HR = 0.61），ORR分别为45.1%（CR率13.1%+PR率32.0%）vs 33.1%（CR率3.9%+PR率29.2%）。化疗组56/154（36%）的患者确认进展后交叉至帕博利珠单抗治疗，另外还有37例患者在研究外接受了抗PD-1/PD-L1治疗，意向治疗（ITT）人群中有效交叉率为60%。两组的中位OS分别是未达到（NR）vs 36.7个月（HR = 0.74），其中12个月OS率分别是78% vs 74%，36个月OS率分别是61% vs 50%。

　　本次ASCO大会上更新的KEYNOTE-177最终数据，进一步证实了帕博利珠单抗相比于化疗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的PFS优势，ORR优势也继续保持，且CR率较前次分析时略有增加。

　　好医友指出，值得注意的是，帕博利珠单抗组OS在数值上优于化疗组，OS HR达到0.74，死亡风险降低26%，3年OS率达到61%。OS差异虽然没有达到统计学显著性，但考虑到化疗组高达60%的PD-1/PD-L1交叉率，这一结果并不意外。数据证实帕博利珠单抗是MSI-H/dMMR mCRC患者的标准一线治疗，为精准免疫治疗之路夯实证据。期待帕博利珠单抗为中国MSI-H/dMMR mCRC患者带来最佳治疗，书写生存辉煌！