黑色素瘤是高度恶性的免疫原性肿瘤，尽管以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可显著提高转移性黑色素瘤患者的生存率，但仍有近半数患者对免疫治疗产生耐受和抵抗，且免疫相关不良反应发生率高。

　　而通过干预黑色素瘤免疫抑制性微环境、筛选精准的生物标记物及优化免疫治疗联合策略等能够帮助解决免疫治疗耐受和抵抗的问题，同时传统免疫治疗与纳米技术的结合也可大幅减少免疫相关不良反应的发生。未来，对肿瘤免疫微环境更为广泛和深入的研究将有助于探索黑色素瘤免疫治疗的最佳方式。

　　黑色素瘤是高度恶性的免疫原性肿瘤，易发生侵袭和远处转移，10年前晚期黑色素瘤的中位生存期不到9个月，5年生存率不足5%。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的免疫治疗极大地改善了转移性黑色素瘤患者的预后。然而黑色素瘤的免疫治疗仍存在药物抵抗以及免疫相关不良反应（irAE）等难题。

　　01、黑色素瘤免疫治疗的现状

　　免疫治疗可通过增强机体肿瘤免疫应答及干扰肿瘤免疫逃逸等多种机制清除肿瘤细胞。转移性黑色素瘤的免疫治疗主要分为以下5类：细胞因子如白细胞介素2（IL-2）和α干扰素（IFN-α），以黑色素瘤抗原或树突细胞（DC）为基础的肿瘤疫苗，溶瘤病毒，T细胞过继疗法以及免疫检查点抑制剂。

　　疫苗是最早应用于转移性黑色素瘤的免疫治疗方法，但由于应答率过低（<5%），未在临床上得到应用。细胞因子能够以自分泌或旁分泌的方式调节先天性或适应性免疫应答，影响各种免疫细胞的增殖、分化和效应功能。大剂量IL-2是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性黑色素瘤的免疫治疗方式，但较强的不良反应限制了其应用。

　　溶瘤病毒是近年来新兴的免疫治疗方式，通过使用天然或灭活病毒选择性杀伤肿瘤细胞并激活肿瘤系统免疫应答，2015年被美国FDA批准治疗转移性黑色素瘤。但溶瘤病毒的局限性在于对远处器官和黏膜转移的黑色素瘤效果较差。

　　随着对黑色素瘤T细胞免疫耐受和耗竭机制的研究，以T细胞为基础的T细胞过继疗法和免疫检查点抑制剂成为目前疗效最好的免疫治疗方式。T细胞过继疗法利用患者自体T细胞，在体外对其进行扩增、刺激后重输回患者体内清除肿瘤细胞并激活系统免疫应答。虽然T细胞过继疗法治疗转移性黑色素瘤的应答率较高，但存在T细胞抗原特异性不足，靶向肿瘤效果不佳等情况，且由于技术原因在临床中实施较为困难。

　　此外，研究显示T细胞表达多种共抑制分子如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）等，它们能与抗原提呈细胞或肿瘤细胞表面的相应配体[CD80/CD86、程序性死亡配体1（PD-L1）]结合，抑制T细胞的增殖和激活，从而导致黑色素瘤的免疫逃逸，这些分子也称为免疫检查点。ICB通过封闭免疫检查点的作用，进而激活患者内源性的抗肿瘤免疫应答，从而杀伤肿瘤细胞。

　　2011年CTLA-4单抗（伊匹单抗，ipilimumab）首先被美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤，随后在2014年和2016年PD-1单抗帕博利珠单抗和纳武单抗也被美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。其中PD-1单抗治疗转移性黑色素瘤的应答率可达30%~40%，明显提高了患者的生存率，已成为国内外转移性黑色素瘤的首选治疗方式[8]。

　　黑色素瘤免疫治疗存在的难点及对策

　　综合目前转移性黑色素瘤的免疫治疗现状，ICB是目前疗效最好、应用范围最广泛的免疫治疗方式。然而，现有的免疫治疗仍存在很多难点，比如药物耐受和抵抗、irAE发生率高等。接下来我们对黑色素瘤免疫治疗中存在的难点以及相应对策进行总结和阐述。

　　难点一：黑色素瘤肿瘤免疫微环境的多样性和复杂性影响免疫治疗疗效

　　对策1：调控肿瘤微环境将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，增强肿瘤免疫应答；对策2：利用免疫检测方法和新技术明确黑色素瘤微环境的免疫表型和特征；对策3：探索并筛选精准预测及评估黑色素瘤免疫治疗疗效的生物标志物，开启精准个性化治疗时代

　　难点二：ICB原发性和继发性药物抵抗影响免疫治疗疗效

　　对策：优化免疫联合治疗策略以提高免疫治疗的疗效

　　难点三：irAE影响免疫治疗疗效

　　对策：免疫治疗与纳米技术的结合减少irAE的发生

　　好医友总结：

　　近10年来，肿瘤免疫治疗相关研究取得的巨大成就极大地提高了患者的生存率。然而，黑色素瘤免疫治疗还存在很多需要解决的问题和难点。黑色素瘤肿瘤微环境的复杂性和多样性能够极大地影响免疫治疗疗效，因此仍需大量基础研究结合新技术、新方法对不同反应的黑色素瘤抑制性微环境的免疫表型和特征进行深入探索，以开发出新的免疫治疗方法，并筛选出精确的生物标记物对患者进行精准个性化免疫治疗。同时，还需进一步探索黑色素瘤原发性和继发性药物抵抗的机制，并在临床研究中优化联合免疫治疗的策略以提高免疫治疗疗效，解决药物抵抗的问题。最后，需深入探究irAE对免疫治疗疗效的影响及其发生的机制并寻找相应对策，通过纳米技术与传统免疫治疗药物的结合，在减少不良反应发生的同时提高免疫治疗疗效！