2021年2月，欧洲肿瘤内科治疗学会（ESMO）在《Annals of Oncology》上发表了最新版的多发性骨髓瘤治疗指南，距离四年前的上一版指南， ESMO指南在一线治疗方面作出了哪些改变，又为什么会作出如此改变呢？结合最近这两部指南以及近来的一些大型临床研究，让我们探索背后的原因。

　　最新指南关于新诊断多发性骨髓瘤的治疗推荐

　　多发性骨髓瘤的治疗与其他血液系统肿瘤治疗的特殊性在于，自体干细胞移植在其治疗中的重要地位已通过2个大型的临床研究证明，能够进一步延长患者的无进展生存时间(PFS)。研究之一是在法国开展的一项纳入了700例患者的临床研究，随机分为接受自体移植组(ASCT)和不移植组，移植前的诱导治疗及维持治疗在两组都是同样的方案，均采取硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）诱导及来那度胺维持治疗一年。中位随访44个月。结果发现，在接受移植组，中位PFS是50个月，而对照组是36个月，而且这个优势在各个年龄亚组，以及较晚的R-ISS分期和高危的细胞遗传性异常中都得到体现。当然，在4年总生存时间（OS ）在两组间没有差别。另一项名为EMN02/H095研究也得出类似的结论。

　　因此，对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，我们在制定整体治疗策略时，首先需要明确的就是该患者是否适合自体干细胞移植，如果适合，那么接下来的策略就是如何通过诱导治疗达到比较好的缓解后行自体干细胞移植；而如果不适合移植治疗，则治疗策略主要是诱导缓解治疗，提高缓解深度，尽量的延长患者的PFS和OS，改善生活质量。因此，基于上述出发点的差别，在诱导缓解的策略上或者是药物组合方面，两组就有明显差别：

　　适合移植患者，诱导方案：

　　·     硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）

　　·     达雷妥尤单抗-硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（达雷妥尤单抗-VTD）

　　如果上述一线不可得：

　　·      硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）

　　·      硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）

　　·      序贯200mg/m2马法兰加ASCT;

　　不适合移植患者诱导缓解方案：

　　·      达雷妥尤单抗-来那度胺、地塞米松（达雷妥尤单抗-Rd）

　　·     达雷妥尤单抗-硼替佐米、马法兰、地塞米松（达雷妥尤单抗-VMP）

　　·      硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）

　　如果上述一线不可得：

　　·      硼替佐米、马法兰、地塞米松(VMP)

　　·      来那度胺、地塞米松（Rd）

　　从上述可以看出，以硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）组成的三药方案是基本骨架，但是是IIB类推荐，在硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）的基础上加上CD38单抗-----达雷妥尤单抗（达雷妥尤单抗）能够进一步提高疗效。而如果无法同时用到两种新药的话，以达雷妥尤单抗或是硼替佐米加上化疗药如环磷酰胺、地塞米松的方案(VCD)也是备选项。

　　而对于无法接受自体干细胞移植的患者，在来那度胺、地塞米松（Rd）的基础上加达雷妥尤单抗或是硼替佐米、马法兰、地塞米松（VMP）的基础上加达雷妥尤单抗是I类推荐。当然，VRd、VMP方案或Rd方案都是可以作为I类推荐的。

　　与2017年ESMO指南相比，该新版指南中一线治疗推荐的变化在哪里呢？2017年指南对于一线治疗方案推荐如下：

　　适合移植患者，诱导方案：

　　·      硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）

　　·      硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）

　　·      硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）

　　·      硼替佐米、多柔比星、地塞米松（PAD）

　　·      序贯200mg/m2马法兰加ASCT

　　·      序贯来那度胺维持

　　不适合移植患者诱导缓解方案：

　　首选：

　　·      来那度胺、地塞米松（Rd）

　　·      硼替佐米、马法兰、地塞米松（VMP）

　　·      硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）

　　次选：

　　·      马法兰、强的松、沙利度胺(MPT)

　　·      沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松（VCD）

　　其他可选：

　　·      环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松（CTD）

　　·      马法兰、地塞米松（MP）

　　·      苯达莫司汀加强的松

　　从上述罗列的推荐方案可以看出，两版的主要不同在于，无论是否适合移植患者，在原有一线治疗方案的基础上都可以加入达雷妥尤单抗进一步提高临床效果。

　　改变指南的临床实践证据

　　前已述及，4年以来主要是达雷妥尤单抗的引入改变了MM临床治疗的格局，关于达雷妥尤单抗的关键临床研究是什么呢？

　　首先是ALCYONE研究，这是一个在新诊断的不适合自体移植的多发性骨髓瘤患者中开展的大型III期临床研究，共纳入706例患者，随机分为9周期VMP组和达雷妥尤单抗-VMP组，达雷妥尤单抗一直用到病情进展。中位随访40个月，结果发现中位PFS分别是36.4月 vs 19.3月，36个月的OS率分别是78% vs 68%(HR 0.60;P=0.003)，其结果发表在2020年的Lancet杂志上；而在另一项MAIA研究中，737例新诊断的不适合自体移植的多发性骨髓瘤患者，随机分配到达雷妥尤单抗-Rd或Rd组。中位随访28个月，估计30个月时的PFS率分别是70.6% vs 55.6%,(HR 0.56，P<0.001)，CR率为47.6% vs 24.9%(P<0.001)。重要的是，在达雷妥尤单抗组，MRD阴性率为24.2%，而对照组为7.3%（P<0.001），在Rd的基础上联合达雷妥尤单抗显著降低了疾病进展或死亡的风险，因此该项研究成果同样刊登在NEJM杂志上。

　　VRd是一个很好的方案，在VRd的基础上加达雷妥尤单抗疗效如何呢？目前相关临床研究正在开展中，如果能够取得成功，可以预见在不久的将来也会成为标准方案之一。

　　好医友表示，对于症状性多发性骨髓瘤患者，依据最新的循证医学证据，这版ESMO指南作出的主要调整是将达雷妥尤单抗加入到一线治疗当中，以期望进一步提高患者的缓解深度，延长患者的无进展生存时间。