胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，尤其高发于日本、中国等东亚国家。与日本相比，中国胃癌的早诊率低，大部分患者诊断时已属晚期，如果单纯依靠常规化疗，很难提高晚期胃癌患者的生存预后。2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代，然而此后十年，有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。

　　因此，开发新靶点，并围绕新靶点的药物和诊断的开发是突破胃癌靶向治疗瓶颈的关键。

　　05、靶向HER2 ADC药物纬迪西妥单抗（RC48） ，后线疗效突出！

　　纬迪西妥单抗由荣昌生物开发，由重组人源化HER2单抗与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物。

　　ADC药物是由单克隆抗体、连接子和毒素偶联而成的新型生物药物，能对肿瘤细胞实施精准打击。RC48以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞，并经内吞作用进入肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞。RC48采用一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤能实现高效杀伤。

　　2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项临床研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达的晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，主要疗效指标客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.5个月。RC48在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后治疗巨大且急迫的医学需求，且该研究也包括HER2低表达肿瘤病人, 拓宽了传统HER2阳性病人的范围, 扩大了目标人群。

　　06、靶向HER2双特异性抗体zanidatamab（ZW25）

　　Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，一种能够同时结合HER2靶点2个不同位点的双对位抗体：ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点），独特的反式结合使Zanidatamab具有多种作用机制，包括增强的受体集群和内在化。

　　在一项I期扩展队列研究（NCT02892123）中，共纳入抗HER2靶向治疗后出现疾病进展的63例胃食管腺癌。35例Zanidatamab单药给药，28例联合化疗（联合卡培他滨或紫杉醇）。单药组确认ORR：33%、DCR：61%、中位DOR：6.0个月；Zanidatamab+化疗组确认ORR：54%、DCR：79%、中位DOR：8.9个月。

　　基于以上数据，在2项全球研究中，正进一步评估Zanidatamab治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效。

　　07、靶向HER2孤儿药margetuximab

　　2020年6月6日，FDA授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格（ODD）。margetuximab是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化单抗，具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应。此外，margetuximab已通过优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对癌细胞的杀伤力。

　　在一项单臂、开放标签、Ib/II期剂量递增和队列扩展研究中，Margetuximab+帕博利珠单抗用于治疗HER2阳性、曾接受过前线化疗与曲妥珠单抗治疗的患者，其中HER2 IHC3+/PD-L1+的患者整体缓解率48%，疾病控制率76%；中位无进展生存期4.8个月，中位总生存期20.5个月。在包括其他PD-L1表达水平的全部患者中，整体缓解率为21.7%，疾病控制率54.4%；中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期12.5个月。

　　08、靶向ERBB3 patritumab deruxtecan（U3-1402）

　　U3-1402是Daiichi Sankyo在研的新型抗体偶联药物，由靶向HER3的单抗patritumab与依喜替康（exatecan）通过马来酰亚胺-GGFG接头（maleimide-GGFG peptide linker）连接而成，每个抗体连接有8个exatecan。依喜替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topoisomerase I inhibitor），属于DX-8951（DXd）的衍生物。

　　ERBB3又名HER-3，定位于12q13，与ERBB2同属于EGFR家族，ERBB3通过激活一系列复杂的信号通路如PI3K/Akt和RAS/RAF/MAPK等发挥作用，ERBB3基因作为肿瘤发生的启动子，与胃癌的侵袭性和预后显著相关。有研究显示，ERBB3基因在Lauren分型为肠型的胃癌中呈高表达，说明其可促进肠型胃癌的发生。

　　2020 ESMO报道了U3-1402在经过TKI和化疗治疗过的EGFR突变的NSCLC患者的结果，初步疗效结果值得期待：ORR 25% DCR 70% DOR 69个月. NSCLC的良好数据也激励着在更多瘤种的探索，包括HER3表达在50~90%的CRC。临床前研究显示，许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高，其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调，将导致患者对其它抗癌药物，如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。一项10月底开启的Ⅱ期临床试验，采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治疗晚期、转移性结直肠癌患者，有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。目前，U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果，42例患者的整体缓解率46.3%，疾病控制率90.2%。

　　09、单抗DKN-01

　　DKK1（Dickkopf-relatedprotein1）的全称是dickkopf相关蛋白1，其编码基因在胚胎发育的过程中表达并发挥作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意义。许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高，其合成蛋白质能够促进癌细胞的增殖、侵袭和生长。

　　DKN-01是人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递。2020年9月25日，FDA授予DKN-01快速通道资格，用于治疗曾经接受过含氟尿嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后病情仍然进展的胃及胃食管交界处腺癌患者。

       在Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNOTE-731试验中，DKN-01+pembrolizumab治疗DKK1高表达、接受含氟嘧啶和铂类化疗及HER2靶向治疗后疾病持续进展、未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃及胃食管交界处腺癌患者，取得了较好的效果。

　　在10例可评估、有实体病灶的DKK1高表达患者中，中位无进展生存期超过22周，中位总生存期接近32周，客观缓解率50%，疾病控制率80%。在15例可评估、有实体病灶的DKK1低表达患者中，中位无进展生存期约为6周，中位总生存期超过17周，疾病控制率20%。

　　目前，DKN-01在胃及胃食管交界处癌、妇科肿瘤、肝胆肿瘤及前列腺癌的适应症都有临床试验正在进行中。

　　10、双特异性抗体AMG199

　　2020年9月15日，双特异性抗体AMG 199获临床默示许可，拟用于治疗 MUC17 阳性的胃癌或胃食管交界部（GEJ）癌。AMG 199 是一款基于 BiTE 技术平台的双特异性抗体，靶向 MUC17/CD3。MUC17（Mucin-17）是一种跨膜粘蛋白，在胃癌及胃食管交界处癌细胞膜上过表达，属于肿瘤相关抗原（TAA）；CD3 作为 T 细胞表面抗原，是经典的双抗靶点之一。AMG199通过同时与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的MUC17结合，从而使T细胞和肿瘤细胞交联，进而产生针对表达 MUC17 的肿瘤细胞的细胞毒作用。

　　好医友表示，虽然胃癌领域研发较慢，但是最近两年，在无数学者的努力之下，晚期胃癌的靶向药物治疗出现了许多新突破，新的药物、新的治疗方案正在路上。