近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。

　　目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。

　　一、MSI-H结直肠癌

　　临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。

　　2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照 8.2m；ORR 43.8% 对照 33.1%）。此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。

　　我们从这两个研究中，可以得到如下临床启示：1）在MSI-H患者中，晚期一线的化疗靶向治疗将被免疫检查点抑制剂取代，国内外指南都将被改写。2）研究提示MSI-H 患者是一群特殊的患者，他们的治疗将与其他患者完全不同，免疫检查点抑制剂的治疗对这些患者开启了一条崭新的治疗之路，chemo-free也许会成为现实。MSI的检测应更加得到重视，初诊即应该检测明确。

　　新辅助及辅助领域的探索也逐渐展开。NICHE研究中，对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于早期CRC术前新辅助治疗的效果进行了评估。结果提示，100%的dMMR肿瘤得到了明显缓解，部分患者的明显肿瘤残存可降到0%。辅助治疗方面，阿替利珠单抗联合FOLFOX方案对照FOLFOX方案用于III期dMMR结肠癌术后辅助治疗的研究正在进行中，让我们期待最终的结果。

　　总的来说，免疫治疗在MSI-H结直肠癌中正如火如荼的推进。后线治疗，单药PD-1即有较好的疗效，双免联合方案疗效更优；一线治疗单药帕博利珠单抗单抗完胜标准化疗联合靶向，而双免方案显示出更优的疗效，值得大样本人群进一步验证；新辅助治疗，双免方案初显令人惊喜的疗效，辅助治疗正在进行，期待最终的结果。

　　二、MSS/MSI-L结直肠癌

　　在临床实践中，绝大部分肠癌患者是MSS表型，对比MSI-H mCRC人群，免疫治疗在MSS/MSI-L mCRC 人群中的疗效并不明朗。既往多个临床研究提示，单药PD-1抑制剂对MSS 患者无效。各种联合治疗方案成为MSS型患者免疫治疗的潜在突破口。

　　研究对免疫联合免疫方案进行了评估，试验组采取durvalumab+tremelimumab双免疫治疗，目标人群也是标准治疗失败的后线患者。与最佳支持治疗的对照组相比较，双免疫组OS显著延长，但PFS未见延长，有效率仅1%。后续分析显示，双免疫治疗的OS获益主要是来源于肿瘤突变负荷＞28mts/Mb的患者。

　　抗血管生成药物具有调节免疫，改善肿瘤微环境的作用。2019年ASCO会议报导了REGONIVO研究，即联合纳武单抗和瑞戈非尼治疗经标准治疗失败的后线复治的mCRC患者，在25例mCRC患者获得了33%的有效率，进而获得广泛关注。

　　接下来，抗血管药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合方案在晚期肠癌后线治疗的研究如雨后春笋般开展，包括2020 ASCO上公布的瑞戈非尼联合Avelumab（REGOMUNE），呋喹替尼+信迪利单抗，MEK抑制剂+贝伐+帕博利珠方案的研究，2020 ESMO上公布的瑞戈非尼+特瑞普利单抗，卡瑞利珠联合阿帕替尼，帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案的结果。但研究结果差强人意，ORR在15%左右，mPFS在3个月左右。

　　抗EGFR是晚期肠癌治疗中另一个重要靶点，西妥昔单抗的再挑战是近年来研究热点。II期CAVE研究旨在探索西妥昔单抗联合avelumab作为RAS野生型mCRC一线经EGFR抑制剂药物治疗有效后的后线“再挑战”策略。结果显示入组的77例患者mOS为13.1个月，mPFS为3.6个月，虽然ORR仅为6.1%，DCR达73%，是值得进一步探索的方案。

　　以上的研究均为MSS型mCRC后线治疗的探索，一线和二线治疗的探索也逐渐开展。2020ESMO大会上公布了一项帕博利珠单抗联合mFOLFOX7一线治疗（队列B）/帕博利珠单抗联合FOLFIRI二线治疗（队列D）MSS型mCRC的研究，结果显示队列B的ORR 58%，DCR 94%，中位缓解持续时间（DoR）10.3个月，而队列D分别为 16%，63%和17.4个月。双免联合化疗的化疗方案也在一线治疗进行了探索，durvalumab+tremelimumab联合FOLFOX方案在16例患者中取得了62.5%的ORR，其中25%的患者获得CR。从数值上看优于单免联合方案，但副反应也是需要考量的因素。我们期待免疫与传统化疗和靶向治疗的联合在一线治疗也会带来更好的生存。

　　在MSS型结肠癌新辅助治疗方面，NICHE研究的初步探索告诉我们，新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免方案反应率较差，尚不足以做为这类患者的常规治疗开展。辅助治疗领域，免疫治疗尚无数据。

　　从以上研究中，好医友了解到，对于MSS/MSI-L CRC患者，后线治疗单药无效，PD-L1联合MEK抑制剂不优于瑞戈非尼，PD-L1+CTLA4双靶向联合可对部分TMB高的患者有效，REGONIVO模式的值得期待，而Avelumab+爱必妥的再挑战方案仍需更多的数据支持。一线或二线治疗中，PD-1±CTLA4联合标准化疗非常值得期待，或许能开拓免疫治疗在MSS患者中的新天地。