膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%，给患者和社会带来了沉重的经济负担。

　　NMIBC 的生物学行为和表现

　　在生物学行为和临床表现上，高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床研究中不同队列的临床治疗结果差异性较大。T1期NMIBC患者确诊后的5年死亡率达10~34%，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT）或病理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致T2期患者被低估，而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素，侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展。

　　T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样的患者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。尽管已有基于膀胱黏膜肌层浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c），但这些模型并未在临床中广泛使用。对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异）需尽早进行膀胱癌根治性切除术。

　　高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，推荐进行1~3年BCG的膀胱维持灌注治疗。美国泌尿外科学会（AUA）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患者，进行BCG膀胱维持灌注治疗。临床中T1LG的NMIBC较为少见，由于各指南的标准不一，患者的肿瘤情况亦不相同。因此，在临床实践中，需要手术医生和病理医生进一步探讨。高危NMIBC患者在BCG治疗期间出现肿瘤复发，是患者进展可能性较大的标志，具有重要的临床指示作用。

　　BCG是高危NMIBC的标准治疗

　　1976年，膀胱内灌注BCG首次被证实是治疗NMIBC的有效手段。直至今日，BCG依旧是中高危NMIBC辅助治疗的首选方式。虽然研究表明，多种膀胱内灌注治疗的药物均可降低NMIBC复发率。但在T1期高级别的NMIBC患者中，BCG的疗效尤为突出，优于阿霉素、丝裂霉素C等化疗药物。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率，还可以降低肿瘤进展至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的风险。

　　T1期NMIBC的治疗：根治性切除远远不够

　　对于保留膀胱失败的NMIBC患者，根治性的膀胱切除术的地位现已明确。然而，对于新诊断的T1HG（T1期高级别），立即（经尿道膀胱肿瘤电切术TURBT之后）或早期（Re-TURBT之后）行根治性膀胱切除术的例数近年有所增加。根据SEER-Medicare数据库的数据显示，早年接受手术的T1HG的患者仅4.7%。近十年，T1期膀胱癌患者接受根治性切除术的比例，从1998~2000年的5.5%，上升至2010~2012年的9.9%。2010年发表的一项多中心的大型研究，纳入了1136例T1HG膀胱癌进行手术治疗的患者，尽管并不知晓患者从诊断至手术的时间，但结果显示33.4%的患者发现非器官局限性疾病，49.7%的患者进展至MIBC，16.2%的患者出现淋巴结转移。在中位48个月的随访时间中，35.5%的患者死于膀胱癌转移，提示患者预后不佳可能与肿瘤分期被低估，以及对病灶的侵袭性特点没有更进一步干预有关。

　　基于T1期患者疾病风险被普遍低估这一事实，早期根治性膀胱切除术可能较BCG灌注带来更大的生存获益。不论是AUA还是EAU均建议对极高风险特征（如组织学变异、淋巴脉管侵犯，尿路上皮癌的特殊变异类型等）的T1HG患者进行早期根治性膀胱切除手术。

　　BCG难治和无反应患者的新型药物探索

　　BCG在使用过程中亦存在着挑战，主要包括三个方面：第一，BCG短缺，由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在膀胱内灌注BCG治疗短缺的问题。而国内一二线城市三甲医院BCG的使用尚不普及，医生的应用经验较为有限，且患者治疗费用较高；第二，BCG作为减毒活菌剂，有非特异性的不良反应，患者因副作用拒绝使用或无法坚持使用BCG；第三，BCG治疗失败或治疗无反应。

　　可喜的是，近几年BCG难治和无反应患者已经成为NMIBC药物研发的热点人群，开展了一系列研究探索。

　　好医友总结

　　膀胱癌的发生发展是多因素、多步骤、多阶段的病理变化过程，NMIBC约占所有膀胱癌的70%～80%, 经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是治疗NMIBC最主要的手段，但术后复发率高。临床中，根据NMIBC患者的疾病风险等级会推荐进行膀胱内灌注化疗或BCG治疗。灌注化疗药物存在局限性，仅可降低患者的复发风险。与之相比，BCG拥有更多优势，包括确凿的循证医学证据（BCG治疗可同时降低复发和进展风险）和可用于治疗CIS等。但BCG同样面临着短缺、耐药、复发、无反应和不可耐受的问题，在临床实践中亟需其他的治疗方案。

　　近年来，免疫检查点抑制剂和新型膀胱灌注药物在BCG治疗无反应的高危NMIBC病人中进行了诸多探索，表现出了较有前景的结果，其中免疫检查点抑制剂已经获得国际指南的推荐。当前，高危NMIBC的复发风险依然较高，未来随着医疗技术的进步，希望能有更有效的药物出现，进一步降低NMIBC的复发率和进展率，并有可能保留住患者的膀胱，使其避免膀胱摘除。