2020年，于中国的黑色素瘤诊疗事业而言，意义非凡：达拉非尼+曲美替尼(“D+T”)的双靶联合治疗方案在2019年硕果基础上热度不减、捷报频传，继晚期治疗适应症在国内获批3个月后，辅助治疗适应症获批。不过，我国的黑色素瘤治疗现状仍旧严峻，总体预后相对较差。

中国恶性黑色素瘤治疗需求亟待满足

与欧美国家相比，我国黑色素瘤主要表现出“七大不同”：其一，发病率不同。我国黑色素瘤发病率明显低于西方国家，但患者总量大，且发病率呈逐年上升趋势，年增长率为3%~5%，已成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一。其二，组织亚型占比不同。我国以肢端型和黏膜型黑色素瘤为主，白种人则以皮肤型为主。其三，基因表型占比不同。以BRAF突变率为例，欧美高达50%左右，我国约为25%。尽管我国黑色素瘤总体BRAF突变率低于欧美国家，但BRAF突变患者肿瘤进展速度更快、更易发生移行转移及脑转移、预后显著差于BRAF野生型患者，因此，中国这四分之一的BRAF突变人群对黑色素瘤总体预后的影响不容小觑。其四，恶性程度不同。相较于皮肤型，肢端型和黏膜型黑色素瘤恶性程度更高、更易发生转移。其五，早期就诊率不同。中国患者确诊时多为中晚期，欧美则以早期为主。其六，对部分新型治疗药物的敏感性不同。以免疫治疗为例，中国患者有效率不到20%，欧美人群则高达50%，可能与中国患者人群程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达、肿瘤突变负荷(TMB)低等有关。其七，总体预后水平不同。我国黑色素瘤5年生存率低，死亡率高、且仍在逐年增加。总体而言，我国黑色素瘤临床治疗需求尚有极大空间亟待填补和满足。

三项“唯一”，“D+T”用生存获益填补空白

靶向治疗在黑色素瘤领域的突破极大丰富了其治疗手段。BRAF作为黑色素瘤发生发展过程中的重要驱动基因，与野生型患者相比，BRAF突变预示着更差的生存结局。BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼(“D+T”)是黑色素瘤唯一获批的靶向联合方案、唯一获批辅助治疗适应症的创新疗法，且曲美替尼是黑色素瘤领域唯一获批的MEK抑制剂，“D+T”方案以三项“唯一”、以确切的长期生存获益证据有力填补了黑色素瘤临床应用的空白，为这四分之一的中国黑色素瘤患者带来了长期生存和治愈的希望。

晚期患者治疗中，既往化疗疗效非常有限，客观缓解率(ORR)不到10%，中位总生存期(OS)也仅为8~10个月。而COMBI-d研究和COMBI-v研究汇总分析的5年随访数据[1]显示，“D+T”双靶方案一线治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤5年OS率达34%，即为1/3左右的患者带来了5年的长期生存获益;5年无进展生存(PFS)率达19%，即近1/5的患者在5年时仍维持无进展生存。且值得注意的是，该汇总分析显示客观反应率(ORR)达到68%，其中19%的患者治疗后获得了完全缓解(CR)，而这部分人群的5年OS率和PFS率分别达到了71%和49%。安全性方面，相较于单靶治疗，双靶方案也并未增加不良事件发生率。

晚期治疗的突破推动靶向治疗时机前移到了辅助治疗阶段。既往经典的IFN辅助治疗可降低黑色素瘤术后复发转移风险15%～20%，但不能显著改善OS，且毒性反应明显。而“D+T”用于BRAF突变Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究中，随访5年后，D+T组5年无复发生存(RFS)率为52%，安慰剂组为36%。中位RFS方面，D+T组仍未达到，而安慰剂组为16.6个月。相较于安慰剂，“D+T”将复发或死亡风险降低了49% ，且无明显的长期毒副作用。所有亚组中D+T组均显示RFS获益，OS事件数尚未达到预设。由此，“D+T”一举奠定黑色素瘤靶向辅助治疗的优势地位。

中西无异，双靶方案疗效相当、指南地位一致

更为可喜的是，“D+T”在东亚BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的IIA期研究中国亚组最新数据于2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中重磅亮相，结果不负众望，显示出与欧美人群一致的疗效和安全性[3]。该研究共入组77例东亚患者，其中中国患者达61例。本次纳入分析的60例中国患者中位随访37个月，ORR达71.7%，其中一线治疗亚组ORR高达86.7%，且肢端型与非肢端型亚组ORR相当。

值得注意的是，尽管这60例中国患者中75%为二线及以上治疗线数人群、一线治疗占比仅为25%，但总人群的中位PFS和OS仍分别达到了9.3个月和21.1个月，其中一线治疗亚组分别为11.2个月和24.0个月，肢端型亚组分别为7.5个月和21.4个月。总体安全性也与既往在非亚洲人群中开展的研究相似。此番中国数据无疑为“D+T”在中国黑色素瘤临床的深入和广泛应用提供了更加充足的证据和信心。

目前，无论在美国国立综合癌症网络(NCCN)、ESMO还是中国临床肿瘤学会(CSCO)的黑色素瘤临床诊疗指南中，BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶方案均是被推荐的BRAF V600突变阳性术后辅助治疗和晚期一线治疗标准方案，意味着无论东西方，“D+T”双靶治疗方案都有同等重要的“用武之地”。

全社会共同努力，让好药普惠更多患者

世界卫生组织(WHO)2006年起已将癌症治疗明确归为慢性病管理。从上述研究数据中我们看到，达拉非尼+曲美替尼已经让黑色素瘤患者长期生存成为可能，自此，黑色素瘤治疗也将逐步迈入慢病管理模式。

好医友表示，达拉非尼+曲美替尼在BRAF突变黑色素瘤一线和辅助治疗中获得的突破性远期生存获益实属不易，且目前两项适应症都在国内迅速相继获批上市，是患者的福音。期待通过国家医保政策的覆盖，让中国黑色素瘤中这四分之一的BRAF突变人群都有机会及时用上达拉非尼+曲美替尼这样的好药，以良好的生活质量长期生存，重新回归正常人生!