近日，美国FDA授予Devimistat(CPI-613)快速通道认定，用于治疗转移性胰腺癌。

一项3期试验数据亮眼，与FOLFIRINOX方案相比，Devimistat联合FOLFIRINOX组客观缓解率达61%，其中完全缓解率为17%，且中位总生存期超过一年半(19.9个月)，显著高于现有标准疗法。

▌“癌中之王”胰腺癌

随着精准医学的发展，癌症患者的整体生存率已普遍提高，但有个例外，那就是胰腺癌。绝大部分胰腺癌患者在确诊半年内死亡，是所有癌症中生存率最差、死亡率最高的，被称为“癌中之王”。

美国临床肿瘤学会(ASCO)前主席、著名肿瘤专家George Sledge博士将癌症分为两种：一种是由单一异常信号通路驱动的“愚蠢癌”，另一种是有多种方法可刺激同一通路的“聪明癌”，而胰腺癌就属于“聪明癌”，而且聪明绝顶。

目前，针对转移性胰腺癌患者的一线标准疗法是——吉西他滨加白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX方案(5-FU、亚叶酸钙、伊立替康联合奥沙利铂)。

但这些方案的中位生存期分别为8.5个月和11.1个月，还不到1年。而不接受治疗的患者生存期不足3个月。

好医友医疗网肿瘤精准医疗专家Michael Castro博士(曾多次获评“美国顶级医生”)指出，胰腺胰腺癌是由众多复杂的异常分子共同构成的，治疗难度很大，只有极少数患者有希望治愈。

由于早期症状不明显，大多数患者确诊时已到了晚期。而胰腺癌靶向药比较缺乏，很多患者几乎只剩化疗这一条路可走，加上肿瘤微环境复杂，耐药不可避免，导致晚期患者的临床获益大大受限。

“胰腺癌指南标准疗法存在很大的局限性，应当被超越。”Castro博士指出，随着对基因、代谢学及肿瘤免疫微环境的深入研究，新的治疗靶点不断被发现，相关新药的研究也日新月异，有望改变胰腺癌的治疗困境。

▌Devimistat：靶向线粒体三羧酸循环

Devimistat(CPI-613)可选择性靶向肿瘤细胞中的线粒体三羧酸(TCA)循环，从而选择性地作用于癌细胞，TCA是肿瘤细胞存活和增殖不可或缺的过程。

同时，它还能抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)和α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)，从而阻止葡萄糖或谷氨酰胺衍生的碳进入TCA循环。

一般情况下，癌细胞生长需要相当大的能量，而Devimistat作为一种脂酸类似物和酶的辅助因子，以参与癌细胞能量代谢的酶为靶点，相当于“欺骗”癌细胞能量充足，变相的“饿死”癌细胞。

同时，Devimistat对TCA循环的阻断，还能发挥协同效应，显著增加癌细胞对多种化疗药物(包括FOLFIRINOX)的敏感性。这可能意味着Devimistat组合疗法，在较低剂量下有效，还能降低药物毒性，带来了潜在的治疗机会。

此前，FDA已授予Devimistat孤儿药资格，用于治疗胰腺癌、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症、软组织肉瘤、伯基特淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。

▌缓解率高达61%，生存期超过一年半!

AVENGER 500是一项国际性、关键的3期临床试验，评估了devimistat联合改良的FOLFIRINOX(准剂量的5-氟尿嘧啶，减少剂量的奥沙利铂和伊立替康)在转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。

试验在全球75个地点进行，已入组500名年龄在18~75岁、经治的转移性IV期胰腺癌患者，是目前转移性胰腺癌患者最大的3期临床试验之一。今年，这项研究持续取得了里程碑式的进展。

试验的主要终点是无进展生存期(PFS)。该研究还评估了3个次要终点，包括总生存期、缓解持续时间和总体缓解率。

初期研究结果显示：

1.与FOLFIRINOX方案相比，Devimistat联合FOLFIRINOX化疗组患者的客观缓解率为61%，其中完全缓解率为17%，疗效显著。目前临床使用的最佳化疗方案FOLFIRINOX的缓解率约为31%。

2.联合治疗组患者的中位总生存期超过了一年半(19.9个月)，中位无进展生存期为9.9个月，显著高于现有的疗法。

目前，Devimistat联合改良的FOLFIRINOX方案的3期试验正在进行中。

一直以来，晚期胰腺癌患者生存期和生活质量都很不理想。而Devimistat联合改良的FOLFIRINOX，显著改善了生存期，期待这一联合方案能早日被纳入晚期胰腺癌的一线标准疗法。