近日，FDA批准了“K药”帕博利珠单抗与仑伐替尼联用的补充新药申请(sNDAs)，并授予优先审查资格，用于一线治疗晚期肾细胞癌和子宫内膜癌患者。这些患者既往接受过全身治疗后疾病进展，且不适合进行根治性手术或放疗。预计今年8月26日，FDA将做出审批回复。

　　▌强强联合，双管齐下!

　　帕博利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，旨在阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，激活人体的肿瘤免疫反应。

　　而仑伐替尼(乐卫玛)，是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前已获批治疗甲状腺癌、肝细胞癌等。

　　目前，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在多种不同类型的癌症中研究，包括子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、头颈癌等。

　　▌晚期肾癌

　　肾细胞癌(RCC)是迄今为止最常见的肾癌，约每10个肾癌患者中有9个是肾细胞癌。

　　据估计，2018年全球约有40.3万肾癌确诊病例，约17.5万人死于肾癌。而2020年，中国肾癌新发病例7.3万，死亡4.3万人。

　　肾细胞若能在早期发现，五年生存率很高;不过临床上多数患者确诊时已是晚期，癌细胞扩散，五年生存率仅12%。2020年，全球约有7.1万名晚期肾癌患者需要系统治疗。

　　FDA的这一sNDA是基于一项关键的多中心、开放、随机、3期CLEAR研究的积极结果。试验旨在研究仑伐替尼与依维莫司(Afinitor)或帕博利珠单抗与舒尼替尼在治疗晚期肾细胞癌患者中的疗效。主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR等。

　　结果显示：

　　帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗组患者的中位PFS为23.9个月，而对照组舒尼替尼为9.2个月。

　　在应答方面，治疗组患者的ORR为71%，显著高于舒尼替尼组的36.1%。而且联合疗法的耐受时间也高于舒尼替尼组，分别为25.8个月和14.6个月。

　　目前，该研究在任何治疗组中均未达到中位OS，但数据显示，与舒尼替尼组相比，治疗组患者的OS明显更长。

　　此外，今年1月，FDA批准卡博替尼与“O药”纳武利尤单抗联用，一线治疗晚期肾细胞癌患者。这是目前唯一一个可使PFS和ORR较舒尼替尼均翻倍且可显著改善晚期RCC患者OS的联合疗法。

　　▌晚期子宫内膜癌

　　子宫内膜癌是子宫内最常见的癌症类型，也是全球女性第六大常见癌症。据估计，2020年全球有超41.7例新确诊病例和10万死亡病例。

　　作为女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，子宫内膜癌患者约70%为绝经后女性，多见于50岁以上女性。

　　子宫内膜癌常被认为是一种“富贵病”，经济发达的地区发病率更高。因为该病不仅与月经失调、不孕不育等有关，还跟肥胖、糖尿病等有很大关系。

　　子宫内膜癌可分为微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定性高(MSI-H)两类。其中，MSS约占总数的75%，MSI-H占25%。

　　目前，子宫内膜癌的一线疗法为含铂化疗，然而一线治疗后病情仍进展的患者，不能手术或化疗，治疗手段将大大受限，转移性子宫内膜癌(IV期)患者的五年生存率仅为17%。

　　子宫内膜癌的这一sNDA是基于一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验KEYNOTE-775 / Study 309的阳性结果。

　　该试验入组827例经治晚期子宫内膜癌患者，按1：1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+仑伐替尼或者含铂化疗。其中，697例为微卫星不稳定性高(MSI-H)，130例为错配修复缺陷型(dMMR)。主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR、DOR和安全性。

　　发表在妇科肿瘤学会(SGO)2021年女性癌症年会上的结果显示：

　　无论错配修复状态如何，帕博利珠单抗+仑伐替尼可使死亡风险降低38%，组合疗法的中位总生存期为18.3个月，化疗组为11.4个月。

　　而且，组合疗法的中位PFS为7.2个月，显著优于化疗组的3.8个月，达到了OS和PFS双重主要终点。且安全性和耐受性良好。

　　在所有患者中，组合疗法的ORR为31.9%，中位反应时间为2.1个月，而化疗组ORR为14.7%，中位反应时间为3.5个月。

　　而无论患者的错位修复状态如何，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合疗法均能使得难治性子宫内膜癌患者获益。

　　目前，晚期肾癌和子宫内膜癌患者均存在较大的未满足治疗需求，免疫+靶向新联合疗法一旦获批，将极大改善这些晚期癌症患者的治疗困境。