近日，美国FDA批准了皮下注射剂Phesgo(帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶-zzxf)上市，用于治疗成人早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。此次获批比预期时间提前了4个月。

乳腺癌：女性第一癌症杀手

乳腺癌是全球女性第一大癌症。根据美国癌症协会统计，2020年美国有近28万新确诊乳腺癌病例，死亡人数4万多。中国每年乳腺癌新确诊病例约30万，死亡人数7万多。

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的1/5，它过表达人类表皮生长因子受体2(HER2)，这种蛋白质可以促进癌细胞的生长。

而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗这两种靶向药，可在HER2上的位点结合并破坏信号传导通路，从而阻止癌细胞生长。

对于早期乳腺癌患者来说，静脉注射“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”作为新辅助治疗方案，相比于“曲妥珠单抗+化疗”，可以使pCR几乎翻倍(42%vs23%)。而且，该治疗方案已在全球超过100个国家获批。

不过，FDA的这一新批准，为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种更为便捷的门诊治疗选择。

Phesgo大大缩短给药时间

Phesgo含有帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶的固定剂量组合，可在皮下注射。Phesgo中的治疗成分与FDA批准的静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗中的治疗成分相同。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均是靶向HER2的单抗药物，但二者与Her2蛋白的结合位点不同。帕妥珠单抗是跟Her2蛋白的CR1区域结合，可以阻止Her2与其他Her受体形成异源二聚体，阻断Her2信号通路。而帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合使用，可以充分阻断Her2信号通路，起到协同增效的作用。

Phesgo采用了基于重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)开发的Enhanze药物递送技术，将固定剂量的帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶组合在一起实现皮下注射给药。rHuPH20可以降低体内的透明质酸，帮助注射药物更快的渗透和吸收。

给药时间方面，Phesgo首次皮下注射达到负荷剂量需要8分钟，此后达到维持剂量每次只需5分钟。相比之下，按照标准IV配方，注射负荷剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗大约需要150分钟，维持剂量给药则需要60~150分钟。相当于给药时间可以从2~5小时缩短至5分钟。

关于FeDeriCa临床研究

此次批准是基于关键III期FeDeriCa临床研究的结果。FeDeriCa是一项国际性、多中心、随机、开放标签式研究，入组500例HER2阳性早期乳腺癌患者。

研究结果显示，与静脉注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗相比，皮下注射Phesgo的患者体内血药浓度达到非劣水平。同时，研究表明，皮下注射Phesgo与分别静脉注射曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、化疗药的疗效和安全性一致。

截至目前，FDA共批准了7款HER2阳性乳腺癌靶向药物：

1、曲妥珠单抗(Trastuzumab，商品名：赫赛汀Herceptin)

适应症：HER2阳性的转移性乳腺癌。曲妥珠单抗是乳腺癌的首款靶向药物，目前已经在国内上市并纳入医保。

2、帕妥珠单抗(Pertuzumab，商品名：Perjeta)

适应症：联合曲妥珠单抗及多西他赛一线治疗转移性乳腺癌。帕妥珠单抗于2012年获批，目前也已经在国内上市并纳入医保。

3、来那替尼(Neratinibmaleate，商品名：Nerlynx)

适应症：2017年7月，获批与EGFR/HER2双抑制剂Neratinib(商品名：Nerlynx)用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗。

4、吡咯替尼(Pyrotinib)

适应症：联合卡培他滨治疗HER2+、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。目前，这款药物已经在国内上市。

5、T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine，商品名：Kadcyla)

适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。

6、DS-8201(fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki)

适应症：2019年12月获批用于治疗先前接受过曲妥珠单抗和TDM-1治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者。

7、图卡替尼(Tucatinib)

适应症：2020年4月，联合曲妥珠单抗和卡培他滨获批治疗局部晚期无法切除或转移性HER2+乳腺癌的患者，这些患者此前至少接受过三种药物治疗。