肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝(BMS)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已解除了基于PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo(nivolumab)的组合疗法治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)的2项临床研究CA209039(CheckMate-039)和CA204142的部分暂停禁令。另一项研究CA209602(CheckMate-602)仍然处于部分暂停。此次暂停禁令的解除，是基于BMS与FDA进行协商后对相关临床研究协议进行了修订并达成共识的结果。3项临床研究的详细信息如下：

(1)CheckMate-039：是一项I期临床研究，在复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估Opdivo联合Darzalex(daratumumab)、有或无免疫调节剂(IMiD：Pomalyst[pomalidomide，泊马度胺]和地塞米松[dexamethasone])联合用药的耐受性。其中，Darzalex由强生开发，该药是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，同时可靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。强生与BMS于2017年初达成战略合作，将免疫系统激活疗法Opdivo与CD38靶向疗法Darzalex进行联合用药，这是一种很有潜力的新治疗策略，两者具有协同作用，有望提高免疫介导的肿瘤杀伤作用。

(2)CA204142：是一项II期、多队列临床研究，在既往已接受Revlimid(lenalidomide，来那度胺)治疗的复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估免疫刺激疗法Empliciti(elotuzumab，埃罗妥珠单抗)与泊马度胺和低剂量地塞米松组合疗法(EPd)以及Empliciti与Opdivo组合疗法(EN)。其中，Empliciti由BMS与艾伯维联合开发，该药于2015年12月获美国FDA批准，是治疗MM的首个免疫刺激单抗药物。

(3)CA209602(CheckMate-602)仍然处于部分暂停，该研究是一项开放标签、随机III期研究，在复发性或难治性MM患者中开展，旨在评估Opdivo与Empliciti及地塞米松组合疗法的疗效和安全性。BMS表示，将继续与FDA合作，确定该研究的下一步计划。目前该研究没有招募新的患者，但正在经历临床受益的患者将继续接受治疗。

今年9月初，FDA因安全风险对上述3项临床研究发布了部分暂停禁令。基于部分暂停禁令的相关要求，这3项临床研究中正在经历临床受益的患者可以继续接受治疗，但不能继续招募新的患者加入研究。

根据BMS当时发布的新闻稿，此次叫停并非由于Opdivo组合疗法出现了安全问题，而是因为FDA在默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)组合疗法治疗MM的临床研究中识别到了安全风险。

PD-1/PD-L1疗法：血液肿瘤被大范围叫停，背负重任继续前行

今年6月，Keytruda联合来那度胺或泊马度胺治疗MM的2项III期临床研究(KEYNOTE-183、KEYNOTE-185)中因联合用药组患者死亡高于对照组而被紧急叫停，同时叫停的还有另一项评估Keytruda联合来那度胺和地塞米松治疗MM的一项I期临床研究KEYNOTE-023。

而继百时美Opdivo组合疗法治疗MM临床研究被叫停后的一周，罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)联合泊马度胺或来那度胺治疗复发性或难治性MM的3项(Ib期、I期和IIb期)临床研究也被紧急叫停，紧接着，新基(Celgene)开展的PD-L1免疫疗法Imfinzi(duravulumab，阿斯利康研发)联合其他免疫疗法和化学疗法治疗血液肿瘤的6项临床试验被FDA全部或部分暂停。

至此，PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法治疗血液肿瘤的临床研究被FDA大范围叫停。而FDA给出的理由是，Opdivo、Tecentriq、Imfinzi与Keytruda属于同类型产品，即PD-1/PD-L1免疫疗法，因此FDA认为，从目前已获得的来自Keytruda临床研究的数据表明，PD-1/PD-L1单药疗法、联合泊马度胺或来那度胺或与其他药物的组合疗法治疗MM患者的风险大于潜在受益。

今年8月底，FDA在官网发布声明，对近年来癌症治疗领域的医学创新给予了充分肯定，同时也强调了对创新疗法安全性进行全面研究的重要性。FDA表示，希望能看到以Keytruda为代表的PD-1/PD-L1免疫疗法能够继续在癌症治疗领域带来激动人心的新进展，但眼下需要彻查该类疗法的安全性，防止对患者带来进一步的伤害或死亡。目前，Keytruda组合疗法治疗MM发生安全问题的背后原因尚未查明，但随着调查的深入，相信最终应该能够找出问题所在并给出合理的解决方案。

PD-1/PD-L1免疫疗法旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者生存。该领域的佼佼者包括BMS、默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞/默克，当前各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

目前，PD-1/PD-L1疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等多种类型癌症治疗中取得了实质性进展。而随着研究的深入，PD-1/PD-L1免疫疗法在癌症以外的其他领域也展现出了治疗潜力。就在最近，百时美Opdivo被爆出治疗HIV感染的非小细胞肺癌患者时成功耗尽了HIV病毒储存库。详见：Opdivo治疗艾滋病显惊人潜力)

(来源：新浪医药)