最近发表的早期数据显示，Nivolumab和IDO抑制剂BMS-986205在进展期宫颈癌或膀胱癌中初步观测到良好的有效率(ORR)并且安全性良好，再次提高了大家对IDO抑制剂的兴趣和期待。

IDO蛋白是一种免疫检查点蛋白，与在肿瘤微环境中产生免疫抑制作用，支持肿瘤生长。该酶有两种亚型，分别为IDO1和IDO2，在该代谢通路中的第一步——分解色氨酸中起到重要作用。

IDO通过抑制T细胞的效应器功能发挥其免疫调节作用。上调IDO蛋白的水平可以导致生长停滞和效应T细胞(细胞毒T细胞、辅助T细胞、NK细胞等)的凋亡。而效应T细胞数量下降自然就保护了癌细胞受到攻击。

研发人员发现，IDO在肿瘤细胞及其附近的微环境的细胞中均有表达，如在肿瘤浸润淋巴结中的DC细胞。这提供给药物研发人员针对IDO信号通路研发药物的机会。

在很多实体瘤种，IDO均有表达的情况。这驱使着药物研发人员开展了很多IDO抑制剂的临床试验。现在，至少5个IDO抑制剂正在联合免疫治疗药物或化疗开展临床研究(如下表)。

Nivolumab联合BMS-986205在宫颈癌和膀胱癌的研究结果在今年第32届美国免疫肿瘤学会年会上公布。

主要内容

该研究(CA017-003)目的是探究BMS-986205联合Nivolumab在多种实体瘤中的疗效与安全性。

在BMS-986205联合Nivolumab的Ⅰ期研究中，入组既往治疗接受1种标准治疗方案的实体瘤，包括既往接受过免疫治疗的患者。

入组患者分别接受BMS-986205 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 400mg治疗。先口服BMS-986205两周，之后序贯BMS-986205联合Nivolumab治疗(240mg/2周或480mg/4周)。

主要研究终点为安全性，耐受性，剂量限制性毒性和合适的剂量等级，同时观测患者的疗效。

主要结果

共有289名患者接受了5等级的剂量爬坡试验和扩大队列研究。中位年龄为66岁，42%的患者既往至少接受两种以上标准治疗方案。58%的患者ECOB评分为1分。

最终确定100mg/d作为BMS-956205 Ⅱ期临床研究的推荐剂量。

在25例可评估的膀胱癌患者中，总有效率(ORR)可达32%(95%CI, 14.9%-53.5%)。22例宫颈癌患者可以评估，ORR可达13.6%(95%CI, 2.9%-34.9%)(85%以上的宫颈癌患者为三线及以上治疗)。

在PD-L1表达≥1%的患者中，膀胱癌、宫颈癌患者的ORR分别可达46.2%和25.0%。

疾病控制率(DCR)方面，膀胱癌队列可达44%(95%CI, 24.4%-65.1%)，宫颈癌队列达63.6%(95%CI, 40.7%-82.8%)。

PD-L1表达≥1%患者中，膀胱癌、宫颈癌两组的DCR分别可达61.5%和75%。

该研究也对患者的免疫反应指标进行了评估。研究发现，该双药方案可以明显降低肿瘤中和血浆中(降低约60%)犬尿氨酸水平。并且，两药联合明显与Ki-67阳性率和CD-8阳性T细胞的增加相关。

安全性方面，在接受两药联合治疗的268例患者中，53.5%的患者出现不良反应。3度以上不良反应发生率为10.5%，4度以上发生率为0.7%。最常见的不良反应包括疲乏(13.6%)，恶心(11.5%)，食欲下降(10.5%)。

在研究人群中，BMS-986205的中位的治疗时间为7.5周，Nivolumab为8.0周。目前，尚有47%的患者仍在接受临床研究用药。

不良反应相关停药率为1.4%，其他原因包括疾病进展(37.4%)和与研究用药不相关的不良反应(6.2%)。

研究者说

该研究的主研人Luke教授说，该研究初步提示联合治疗方案可以明显提高膀胱癌患者的ORR。既往膀胱癌接受单药PD-1抑制剂治疗的ORR大约为15-20%。

而宫颈癌患者的ORR与既往PD-1抑制剂治疗较早期患者的ORR大致持平，而本研究入组患者85%以上为三线治疗。并且，3-4度不良反应的发生率仅为11%。

所以这项研究初步显示，两药联合在膀胱癌、宫颈癌患者中可以取得不错的疗效，安全性也很好。

如果该联合方案能够在大样本研究中证实其疗效的话，那么将会体现出该方案的先进性。有可能以后IDO抑制剂联合PD-1抑制剂会取代所有PD-1抑制剂单药治疗的适应证。

来源：医脉通

参考文献：

[1]Luke JJ, Gelmon K, Pachynski RK, et al. Preliminary antitumor and immunomodulatory activity of BMS-986205, an optimized indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor, in combination with nivolumab in patients with advanced cancers. Presented at: 32nd Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer; November 9-12, 2017; National Harbor, MD. Abstract O41.

[2]Moon YW, Hajjar J, Hwu P, Naing A. Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer. J Immunother Cancer. 2015;3:51. doi: 10.1186/s40425-015-0094-9.

[3]Godin-Ethier J, Hanafi LA, Piccirillo CA, Lapointe R. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human cancers: clinical and immunologic perspectives. Clin Cancer Res. 2011;17(22):6985-6991. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1331.