近日，美国FDA批准Evkeeza(evinacumab-dgnb)上市，作为其他降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)治疗的辅助疗法，用于12岁以上纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者。

Evkeeza是FDA批准的首个结合并阻断血管生成素样3(ANGPTL3)的治疗药物，为这一患者群体提供了一种新的治疗选择。ANGPTL3是一种在脂质代谢中起关键作用的蛋白质。

在关键性3期HoFH试验中，与安慰剂相比，将Evkeeza加入标准降脂疗法治疗24周后，患者的LDL-C降低近一半。

▌HoFH：与生俱来的高“坏胆固醇”

纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是一种罕见的遗传病，其特征是从出生起LDL-C水平就极高。

血液中的LDL-C(俗称“坏胆固醇”)水平过高，是导致动脉粥样硬化和心梗的重要风险因素。因此，HoFH患者最早在青少年时期，就有发生动脉粥样硬化和心梗的风险。

HoFH患者通常携带低密度脂蛋白受体基因的两个缺陷拷贝，与只有一个缺陷拷贝(杂合FH)的患者相比，其LDL胆固醇水平通常会增加4倍以上(>400mg/dL)。

而为了控制LDL胆固醇水平，大多数HoFH患者会采取“三联疗法”，包括高强度他汀类药物、PCSK9抑制剂和限制胆固醇肠吸收的Ezetimibe。这些药物主要通过诱导LDL受体功能发挥作用，但很难使患者的平均LDL-C水平达到正常范围(100mg/dL)。

▌Evkeeza：靶向ANGPTL3

Evkeeza是一种靶向ANGPTL3的全人源化单克隆抗体。该药通过与ANGPTL3结合并阻断其功能。

ANGPTL3是肝脏分泌的一种蛋白，在脂质代谢中起关键作用，可以降低甘油三酯和胆固醇(LDL-C)水平。发表在《NEJM》上的人类遗传学研究表明，由于基因突变导致ANGPTL3功能丧失的患者，关键血脂水平明显降低(包括LDL-C)，冠状动脉疾病风险也随之降低。

早在2017年，FDA就授予Evkeeza突破性疗法认定，用于治疗HoFH患者。

Evkeeza每月通过静脉输注一次，以体重(15mg/kg)为基础。

▌临床试验数据亮眼，LDL-C降低近一半!

FDA的这一批准基于去年8月发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的ELIPSE HoFH 3期试验的结果。

在该试验中，65名患者随机分配，每四周接受一次Evkeeza静脉注射(n=43，剂量15mg/kg)加上其他降脂疗法，与单独的降脂疗法相比(安慰剂，n=22)。两组患者的平均LDL-C基线水平均为255mg/dL。

该试验达到了其主要终点。

在第24周时，与安慰剂相比，Evkeeza治疗组患者的LDL-C水平相较于基线水平，平均降低了49%(Evkeeza组降低47%，安慰剂组增加2%)。

同时，与安慰剂相比，治疗组LDL-C平均减少132mg/dL(Evkeeza组减少135mg/dL，安慰剂组减少3mg/dL)。

在关键次要终点方面：与安慰剂相比，Evkeeza治疗组包括载脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和总胆固醇的水平也显著降低。

此外，最早在Evkeeza治疗第2周时就发现LDL-C水平出现降低，且在整个双盲治疗期(24周)和开放标签试验期(直到第48周)一直保持这种降低。

Evkeeza显著降低了“坏胆固醇”水平，为HoFH治疗带来革命性的进步，也为心血管疾病患者提供了新的治疗选择。