近日，全球首个用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常的药物Inclisiran(Leqvio)获欧盟委员会(EC)批准上市。

Inclisiran是目前唯一一个获批上市、用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的小干扰RNA(siRNA)药物。目前，该药正在接受美国FDA等监管部门的审查。

此外，Inclisiran在首次及第三个月初始治疗后，每年只需两次给药，就能降低其“坏胆固醇”水平，有望解决患者长期依从性困境。

▌心血管病“幕后黑手”：“坏胆固醇”

好医友介绍，低密度脂蛋白胆固醇，又被称为“坏胆固醇”，是导致动脉粥样硬化的危险因素。

而动脉粥样硬化斑块的意外破裂可引起动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，如心梗或中风。

目前，心血管疾病仍是全世界人类首要的死亡因素，其中，ASCVD约占所有心血管疾病死亡的85%以上。

心血管疾病的治疗以他汀类药物为主，但80%的高危患者仍无法达到指南推荐的LDL-C最佳水平，他们迫切需要更多创新疗法。

▌siRNA药物：Inclisiran

Inclisiran是一种首创的siRNA药物，能持续有效降低LDL-C水平，可用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、ASCVD等危症及杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)患者，这些疾病是造成心梗、卒中的主要因素，并可能最终导致死亡。

Inclisiran可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，实现降低LDL-C水平的目的。

目前，虽然已有多款PCSK9抑制剂获FDA批准，但Inclisiran的优势在于：首次注射后，患者只需每年接受2次皮下注射就可控制胆固醇水平，多了一种非常便捷的治疗选择。

Inclisiran获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性与非家族性)或混合血脂异常，作为饮食的辅助治疗:

对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后LDL-C水平仍无法达标的患者，可以联合他汀或其他降脂疗法使用，或者对于他汀不耐受或存在使用禁忌的患者，可以单用Inclisiran或联合其他降脂疗法。

▌临床数据亮眼，显著降低ASCVD风险

在ORION-9、ORION-10和ORION-11这三项系列实验中，Inclisiran降脂的持久性、有效性和安全性得到了验证。ORION-9试验针对家族性高胆固醇血症(FH)患者，ORION-10和ORION-11则针对患有ASCVD或ASCVD高风险人群。试验结果已发表在了《新英格兰医学杂志》上。

◎ 治疗家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症(HeFH)是一种罕见的遗传性疾病，可引起高水平的LDL-C并增加ASCVD早发的风险。

ORION-9试验在482名杂合子型FH成人患者中开展，患者随机分组，在第1、90、270和450天分别接受皮下注射Inclisiran 300 mg或安慰剂。

试验最终结果表明：17个月时，与基线相比，Inclisiran组中LDL-C水平降低了39.7%，而安慰剂组升高了8.2%，LDL-C水平变化率的组间差异为47.9%。且在所有基因型的FH患者中，LDL-C均显著降低。

◎ 治疗ASCVD或ASCVD高风险人群

ORION-10试验纳入了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者;而ORION-11试验纳入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD风险的人群。

在ORION-10和ORION-11试验中，参与者的他汀类药物使用率较高，分别为89%和95%，且大部分患者接受过高强度他汀类药物治疗，分别为68%和78%。接受试验前，患者的胆固醇平均值分别为2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。

结果显示：在第17个月时，与安慰剂相比，ORION-10试验组的LDL-C水平降低了52.3%，ORION-11试验组则降低了49.9%。

目前，心血管疾病仍是人类最大死因。而Inclisiran作为首个心血管领域的siRNA药物，可持续有效降低LDL-C水平，在改善心血管疾病患者治疗结局方面有着巨大潜力。