近日，欧盟委员会(EC)宣布，批准一次给药基因疗法Skysona(elivaldogeneautotemcel，Lenti-D)上市，用于治疗携带ABCD1基因突变的、18岁以下的早期脑性肾上腺脑白质营养不良(CALD)患者。这些患者无法获得相匹配的造血干细胞(HSC)移植供体。

　　Skysona是全球首个，也是目前唯一一个获批治疗早期CALD的一次性基因疗法。CALD是一种罕见的神经退行性疾病，发生在儿童期，可迅速导致进行性、不可逆的神经功能丧失和死亡。

　　在一项关键和长期研究中，Skysona已被证明可以持久改善患者的生存结果和保护神经功能，最长的随访时间接近7年(82.7个月)

　　▌肾上腺脑白质营养不良，早诊早治很关键!

　　肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X染色体连锁代谢疾病，主要影响男性。在全球范围内，估计每2.1万名男性新生儿中就有一人确诊CALD。

　　ALD主要是由ABCD1基因突变引起的，这些突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生，随后导致极长链脂肪酸(VLCFA)的毒性积累，主要发生在肾上腺、大脑以及脊髓的白质中。

　　约40%的ALD患者会发展为CALD，这是ALD中最严重的一种。

　　CALD是一种进行性、不可逆的罕见神经退行性疾病，包括髓鞘的破坏。髓鞘是神经细胞有效发挥功能所需的保护鞘，尤其是在思考和肌肉控制方面。

　　CALD通常出现在儿童时期(中位年龄为7岁)，因为该病的治疗结果是随疾病的临床阶段而异，所以，早期的诊断和治疗都尤为重要。

　　新生儿筛查是早期诊断ALD的关键因素，一旦患者确诊，需要定期MRI扫描监测白质的变化，观察其是否进展到CALD。因为，目前还没有方法可以预测哪些ALD患者会发展为CALD。

　　在美国，新生儿ALD筛查于2016年被推荐，现已经约占美国新生儿的60%以上。而在欧盟、亚洲等国家，没有新生儿ALD筛查推荐，因此很难发现可能发展为CALD的患者。

　　目前，CALD患者唯一的治疗选择是进行同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)。然而，据估计，超过80%的CALD患者无法得到匹配的供体，治疗难度增加，死亡率较高。

　　▌一次给药基因疗法：Skysona

　　Skysona是一种一次性基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体(LVV)进行体外转导，在体外将ABCD1基因的功能拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再回输到患者体内产生ALD蛋白，该蛋白能促进VLCFAs的分解。

　　Skysona治疗的目标是阻止CALD的进展，从而尽可能多地保留神经功能，包括保留患者的运动功能和沟通能力。

　　重点是，Skysona的治疗作用终身有效，而且不需要来自其他人的造血干细胞。

　　此前，美国FDA曾授予Skysona“孤儿药”资格、罕见儿科疾病称号和突破性疗法称号，用于治疗CALD。该药，有望在今年向美国提交生物制品许可证申请(BLA)。

　　▌ALD-102和ALD-104试验达到主要终点

　　这一批准是基于关键2/3期研究ALD-102的有效性和安全性数据的支持，入组32名CALD患者。其中，3期ALD-104研究(N=19;截至去年10月)正在进行中。

　　主要疗效终点无主要功能障碍(MFD)生存期，患者在2年内依然存活、没有退出试验、无须接受二次同种异体造血干细胞移植，且通过评估发现没有六项MFD中的任何一项。

　　结果显示：

　　在可评估的30名患者中，Skysona治疗组患者有90%在第24个月时，达到了无MFD的主要终点。

　　其中，治疗的2年内，28例可评估患者中有26例神经功能评分(NFS)保持稳定。意味着多数患者的神经功能可持续维持。

　　此外，所有完成ALD-102的患者，以及将完成ALD-104的患者都会被纳入LTF-304研究进行长期随访。

　　中位随访时间为3.2年(38.6个月)，结果显示：Skysona治疗后可对患者的无MFD生存期产生持久影响。

　　96.3%的患者存活，并在研究最后一次随访期间仍维持无MFD状态。其中，有14名患者随访了至少5年。

　　在所有临床研究中，51名接受Skysona治疗的患者安全性和耐受性良好。因为Skysona使用患者自己的造血干细胞，迄今为止在临床研究中没有关于移植物抗宿主病(GVHD)、移植失败或排斥或移植相关死亡率(TRM)的报告，但可能存在潜在的恶性肿瘤风险。

　　基因疗法Skysona一次治疗，就能长久的持续早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者的神经功能，不仅为治疗罕见神经退行性疾病的基因疗法奠定了基础，还为这类患者带来了一种有望治愈的创新疗法。