2020年,黑色素瘤在治疗方面有哪些进展?

2021-01-21 来源:好医友

  01新辅助治疗进展

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  OpACIN-neo研究结果发现,Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR高达77%,值得注意的是,pRR患者复发率仅2%(1/64),但pNR患者复发率高达62%(13/21),提示不同病理缓解率患者其生物学行为也不同,治疗不应一概而论。

  因此,PRADO研究提出根据淋巴结切除的病理缓解率指导后续治疗的理念,对于pCR患者建议观察,pPR患者建议行淋巴结清扫,pNR患者建议淋巴结清扫后接受辅助治疗。今年ASCO年会首次公布了该研究的初步结果:Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR为71%,pCR为50%,其中pCR患者AE发生率低于其他患者,患者生活质量明显改善;RFS数据等有望在明年公布。

  目前新辅助治疗后手术模式、辅助治疗时间、影像学评价和病理学评价结果不一致、新辅助治疗失败后的治疗选择都在摸索阶段,期待更多的研究数据为我们指引方向,使新辅助治疗可以更加个体化。

  02辅助治疗进展

  目前皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案包括PD-1单抗和BRAFi+MEKi,并已明确写入国内外指南。既往研究数据表明,PD-1单抗可降低35%-43%复发风险,靶向治疗为53%,两者均有RFS获益,但辅助治疗的RFS获益能否转化为OS获益、不同分期获益是否有差异、BRAF突变患者辅助优选靶向还是免疫治疗等仍没有定论。今年相关研究进一步更新了生存及分层数据,在一定程度上回答了上述问题。

  1. PD-1单抗辅助3年/4年生存数据更新

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  2020年ASCO和ESMO年会上分别更新了KN-054(3年)和CM-238(4年)研究的生存随访数据,进一步验证了Pembro/Nivo用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/Ipi。

  2. D+T辅助5年生存数据更新

  2020年ASCO年会上口头报告了COMBI-AD研究的5年随访数据,结果提示一半以上患者靶向联合辅助治疗5年内未复发,复发死亡风险降低49%。

  03晚期治疗进展

  黑色素瘤晚期治疗中,化疗有效率仅10%左右,而靶向治疗有效率约60%,免疫治疗有效率约40%,靶向和免疫治疗彻底改变了黑色素瘤的治疗模式,改善了患者预后。但随着治疗的发展,靶向和免疫治疗分别出现了疗效突破的瓶颈期和免疫耐药的深水区,其中靶免序贯、靶免联合一直是研究热点,免疫耐药后的治疗策略更是研究难点。前期数据多来自于回顾性分析,今年公布的多项头对头和前瞻性研究结果,给了我们更多提示。

  1. SECOMBIT研究结果首次公布

  KN-054和COMBI-AD研究提示我们,BRAF突变患者中免疫与靶向辅助治疗似乎无显著差异,那么,一线免疫与一线靶向治疗是否有差别?CM-067研究的5年生存随访数据显示,BRAF突变患者使用双免优于野生型患者;但今年ASCO会议的一项真实世界回顾分析却得到相反的结果。靶免序贯的顺序目前尚无共识,临床中更多是基于患者的肿瘤负荷选择,缺乏大型序贯研究的前瞻性证据。基于此,DREAMseq(III期)、SECOMBIT(II期)、ImmunoCobiVem(II期)、EORTC EBIN(II期)研究陆续开展。今年ESMO年会上首次公布了SECOMBIT研究结果,数据表明,靶向序贯免疫似乎更有优势。

  2. 靶免联合三大研究对比

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  靶向治疗起效快、有效率高但存在爆发耐药,免疫治疗起效慢但可长期获益,靶免联合能否相辅相成?基础研究表明,靶向治疗和免疫治疗存在潜在协同作用,究竟靶免联合能否实现1+1>2?2020年ASCO、AACR大会共入选了2项关于靶免联合的重磅研究(COMBI-i和IMspire 150),为临床实践提供了更多、更高级别的研究证据。

  上述3个研究都是双靶+免疫(PD-1/PD-L1)对比双靶的头对头研究,仅有IMspire 150取得了阳性结果(全球首个III期研究),另外两项为阴性结果。

  3. PD-1单抗进展后研究汇总

  黑色素瘤的免疫治疗一直走在前列,随着免疫治疗的发展,免疫耐药的问题也日渐严峻。国内外开展了一系列研究探索PD-1单抗耐药后的治疗策略,如PD-1单抗+NKTR-214(一线,n=11,ORR为64%,DCR为91%)、Pembro/Ipi+TLR9激动剂(ORR 40%左右)等。今年公布的双免联合、TIL疗法、Pembro+仑伐替尼的研究结果,为我们提供了更多、更好的选择方向。

  今年ASCO年会上口头汇报了一项PD-1单抗治疗进展后双免的研究结果:共入组70例患者,其中60例为PD-1单抗单药治疗后进展(10例辅助进展),10例为联合治疗后进展;ORR为31%,其中4例CR,17例PR,与今年另一项回顾性研究结果相似;mPFS为4.7个月,6个月PFS为45%。这是全球首个最大的PD-1进展后双免的前瞻性研究,提示有近1/3的患者仍可从双免中获益;亚组分析中肝转移、脑转移、LDH升高患者也有获益,但是肢端(7例)和黏膜(1例)亚型以及辅助治疗进展后的患者效果欠佳。该研究肯定了PD-1单抗进展后双免(Ipi 1)的疗效,后续应更加关注获益人群筛选。

  综上,目前PD-1单抗进展后治疗选择以免疫联合为主流,新型的细胞疗法也后劲十足。后续研究中,可能还需要关注PD-1单抗进展模式对治疗选择的影响、获益人群的生物标志物特点等。

  04中国“好声音

  本届ASCO会议上,也有来自中国团队的工作展示,主要涉及特殊亚型黑色素瘤的治疗。

  1. 晚期黏膜型黑色素瘤疗效突破

  黏膜型黑色素瘤的发病、基因组学特征、免疫治疗反应均有别于皮肤黑色素瘤,其治疗不能照搬皮肤恶黑,晚期治疗选择局限、效果欠佳。在此背景下,北京大学肿瘤医院黑色素瘤团队开创性的提出了PD-1单抗联合阿昔替尼的治疗方案,入选今年ASCO大会口头报告。最新结果显示:ORR为48.3%,DCR为86.2%,mPFS为7.5个月,mOS为20.7个月。该方案是迄今为止国内外已报道的晚期黏膜型黑色素瘤中有效率最高的治疗方案,有望成为国际黏膜型黑色素瘤一线治疗的新标准。

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  2. HL-085治疗NRAS突变黑色素瘤前景良好

  NRAS突变黑色素瘤的生物学行为差,临床缺乏特异性靶向药物,免疫、化学治疗效果一般,目前尚没有标准一线治疗推荐。MEKi可影响RAS通路,国内外均对MEKi在NRAS突变患者中的疗效及安全性进行了尝试和探索,其中HL-085是国内首个相关临床研究,并展现了初步疗效。在15例可评估患者中,ORR为33.3%,高于国外的15%-20%,其中5例达到PR,疗效维持时间8.7个月,DCR为83.3%,mPFS为5个月;全组耐受性尚好,未观察到剂量限制性毒性。HL-085在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中疗效初显,优于免疫和化疗,且毒性可控,目前12mg剂量组正在进行多中心II期临床研究。

  05好医友小结

  目前黑色素瘤领域机遇和挑战并存,黑色素瘤免疫、靶向的治疗策略趋于优化,联合、序贯、免疫耐药后治疗策略日趋成熟,合并肝转移、脑转移以及高LDH、肿瘤负荷大的黑色素瘤患者仍然是治疗难点。对于我们来说,与时俱进地开展针对黏膜/肢端亚型黑色素瘤的临床研究尤为关键(包括新辅助、辅助、晚期临床研究)。期待未来能更好的改善患者预后,填补肢端/黏膜亚型黑色素瘤治疗规范的空白。

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