结直肠癌发生肝转移,如何治疗?这些进展要清楚

2021-01-13 来源:好医友

         结直肠癌是我国常见的消化道肿瘤之一,在整个病程中,超过50%的患者会发生肝转移,结直肠癌肝转移是患者最主要的死亡原因。一旦发生肝转移,未经治疗患者的中位生存期仅为6.9个月,肝转移灶无法切除时5年生存率低于5%;而转移灶能够达到R0切除时,5年生存率可提高到30%~57%。因此,尽可能的提高患者肝转移灶的手术切除率,达到无瘤状态,对于改善患者的总生存是至关重要的手段。时至今日,在各种实体瘤精准治疗“全面胜利”的新时代,面对结直肠癌肝转移这个老话题,免疫检查点抑制剂及各种靶向药物又该如何作为,能否“一展身手”呢?

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  一、结直肠癌肝转移灶切除的临床意义

  肝转移灶是否被切除影响到患者能否长期生存。对于仅仅接受化疗或靶向药物作为一线治疗手段的患者,中位生存期为 22~28个月,5年生存率不足10%。既往循证医学证据表明,接受根治性肝切除的转移性结直肠癌患者中,5年和10年生存率分别可以达到42%和25%,而未切除的结直肠癌患者仅为9%。

  因此,根治性手术切除对转移性结直肠癌患者生存期的改善有着至关重要的意义。鉴于结直肠癌肝转移的高发生率及转移灶实施切除的重大临床意义,2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》指出,结直肠癌肝转移(CRLM)手术切除适应证主要有以下3点:①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除;②根据肝脏解剖学基础和病灶范围,肝转移灶可完全无残留切除(R0切除),且要求保留足够的功能性肝组织(肝脏残留体积≥ 30%~40%);③患者全身状况允许,无不可切除或毁损的肝外转移病变,或仅为肺部结节性病灶,但不影响肝转移灶切除决策的患者。

  因此,目前对于结直肠癌肝转移患者不是要不要切除的问题,而是如何提高肝脏转移病灶切除率的问题,在能够首先实施肝转移瘤切除术的患者,如果又能够耐受的话,首先选择肝脏转移瘤的切除术是当务之选。

  二、靶向药物能够提高潜在可切除的肝转移灶的转化率

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  目前现实的情况是,仅有10%~20%的患者在初始时能够对肝脏转移灶作根治性手术切除,因此,对于大多数初始不可切,又潜在可切除的患者开展转化治疗,在临床上对于提高肝转移灶的手术切除率是十分必要的。

  随着对肠癌分子生物学行为的研究逐步加深,靶向药物联合传统化疗的模式运用越来越普遍并带来了转化率的提高。研究证实,西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI可显著提高 KRAS 12/13/61 野生型患者治疗有效率和R0切除率,缓解率高达70%,且生存期获益更加显著。

  而对于不适合使用西妥昔单抗的EGFR突变型患者,化疗联合贝伐珠单抗的方案也在临床研究中得到了证实。

  新的靶点带来了新的希望,部分转移性结直肠癌(2%~6%)存在HER2基因的扩增,且有研究显示HER2扩增可能是该类患者对于西妥昔单抗治疗耐药的原因之一,因此,针对这部分小众人群开展了一系列临床研究。HERACLES是在意大利四个医学中心开展的一项Ⅱ期临床研究,旨在评价拉帕替尼加上曲妥珠单抗的双靶向药物在这类人群中的疗效,主要终点是客观缓解率,中位随访94周,结果发现,有8例患者达到客观缓解,其中1例为CR,7例为PR,12例为疾病稳定(SD);针对BRAF V600E突变的肠癌患者,传统的三药联合贝伐珠单抗虽然是标准治疗,但是疗效却差强人意。因此针对这部分特定人群开展精准靶向治疗同样有望提高转化治疗的成功率。2020.V4版NCCN指南对于这部分人群的推荐是Encorafenib加上西妥昔单抗或是帕尼单抗。只是因为药物可及性的原因,Encorafenib暂时在我国还没有上市。

  三、免疫检查点抑制剂能够提高潜在可切除的肝转移灶的转化率吗?

  免疫治疗,特别是免疫检查点抑制剂(ICI)已经颠覆了多种实体瘤的标准治疗手段或者是成为一种标准治疗,如在晚期肺癌和黑色素瘤等癌种中。

  对于结直肠癌而言,免疫检查点抑制剂主要是针对具有微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的患者。这类患者存在着T细胞浸润的免疫微环境,从而为ICI治疗打下了理论基础。主要的免疫治疗药物包括PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

  KEYNOTE-177研究比较了帕博利珠单抗单药和标准化疗FOLFOX或FOLFIRI±靶向治疗一线治疗晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效。结果显示:帕博利珠单抗药组的中位PFS为16.5个月,而化疗组为8.2个月;12个月和24个月的PFS率分别是55%和48%,而化疗组则分别为37%和19%,差异具有显著意义;因此,美国食品药品监督管理局(FDA)于2020年6月批准了帕博

利珠单抗单药用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗。

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  而CheckMate 142研究则证明了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效,中位随访29个月时,69%(31/45)的患者达到了研究者评估的客观缓解(主要终点),其中6例达到了CR,中位PFS和OS均未达到,12个月的PFS率和OS率分别是74%和79%。

  不仅如此,免疫治疗联合抗血管生成的Ⅲ期临床研究也在进行中,mFOLFOX6加上贝伐珠单抗±阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药治疗即为这样一项研究(NCT02997228)。其他的PD-L1抑制剂如度伐利尤单抗和Avalumab也证明了对于MSI-H转移性结直肠患者的临床疗效。

  当然,需要再次强调的是在使用免疫检查点抑制剂之前,一定要检测到MSI-H或dMMR方可使用该类药物;而其发生比例又与肠癌的分期有关,在Ⅰ~Ⅲ期肠癌中,MSI-H的比例是12%~16%,而Ⅳ期肠癌仅占4%左右。当然,需要指出的是免疫检查点抑制剂在这类特定人群中的客观疗效能否转化为肝转移瘤的切除率的提高,还需要更多临床研究进一步证明。

  好医友总结,晚期肠癌肝转移在临床上需要多学科团队的密切合作,需要临床医生对于新的药物、新的观念地不断把握和更新,需要对新的靶点进行不断的探索!

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