膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。在美国和欧洲，尿路上皮癌(UC)是膀胱癌的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90%。化疗是无法手术的局部晚期或转移性UC患者的初始治疗的标准方法，尽管初始反应率很高，但中位生存期仅约为15个月。自2016年起免疫抑制剂和ADC等新疗法的上市，使得膀胱癌新药开发进入黄金时代。

PD-(L)1抑制剂在晚期尿路上皮癌竞赛

膀胱癌是PD-(L)1抑制剂最先获批上市的适应症之一，在这一领域的竞赛也一直很激烈。目前已经有6个PD-(L)1抑制剂批准用于不同类型的晚期UC。

PD-(L)1抑制剂获批用于晚期UC

Atezolizumab是最早被FDA加速批准用于晚期局部或转移性UC一二线治疗的药物，但在确证性试验中没有显示生存获益，尽管FDA最后决议仍保留Atezolizumab这一适应症。FDA的加速批准决定也因此饱受争议，PD-(L)1抑制剂高应答率是需要转化为持久的生存获益。

Pembrolizumab也在2017年一次性获得了晚期局部或转移性UC一二线治疗的批准，也是首个显示PD-(L)1药物二线治疗OS获益，不适合顺铂化疗作为一线治疗是一个高度未满足的人群，约占一线治疗的一半。

作为第5个上市的PD-(L)1抑制剂，Avelumab则成功将UC一线治疗的争夺延展至接受一线含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性UC维持治疗。根据今年ESMO上发布的新数据，名为JAVELIN Bladder100的III期临床结果显示，700名被诊断为局部晚期或转移性UC且未通过一线化疗导致疾病进展的患者，avelumab+最佳支持治疗组与仅用最佳支持治疗的对照组相比，OS显著提高了7个月(中位OS为21.4个月vs. 14.3个月)，成为第一个延长一线尿路上皮膀胱癌的总生存期的药物。

替雷利珠单抗是中国第一个批准用于晚期UC的PD-1抑制剂，在今年的ESMO上还公布了其替雷利珠单抗与BGB-A333联用的早期临床数据，PD-1+PD-L1组合用于12名复发性UC患者，ORR为42%，其中包括2名PR，2名PD-L1 ≥25% 达到CR，中位DOR为9.1个月，相比此前PD-(L)1抑制剂单药有了很大突破，但长期有效性还需要在更大的人群中证明。

但最终想要在局部晚期或转移性UC治疗市场占据更大的优势，还是要进军与含铂化疗联用的一线治疗。

KEYNOTE-361结果

然而Pembrolizumab的未能证明与化疗联用的优势，在名为KEYNOTE-361的试验中，纳入了1010位晚期膀胱癌患者，随机进入Pembro单药、铂类标准化疗和Pembro+顺铂或卡铂+吉西他滨组合疗法，主要终点为OS和PFS，结果显示Pembro+化疗组合疗法相较于化疗组并未显示统计学优势，由于组合疗法失败，试验中的单方K药的没有正式统计分析。

ADC加入UC的角逐

目前在UC二线治疗PD-(L)1抑制剂面临的最大的竞争对手是ADC药物Padcev，由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括UC在内的多种实体瘤中高度表达的治疗靶点。在EV-201试验中，纳入了125例既往接受过含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者，Padcev作为三线治疗ORR达到44%，中位缓解时间位7.6个月。因此在2019年12月获得美国FDA加速批准作为UC三线治疗。

2020年2月，Padcev与pembrolizumab联合作为无法接受顺铂化疗的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗EV-103试验的最新结果，45名UC患者中ORR可达到73.3%，12个月的OS率为81.6%。同月这一组合疗法获得了FDA突破性疗法认定，有可能成为UC一线疗法第一个去化疗的治疗方案。

另一个备受关注的是Immunomedics，获得了First-in-class的靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，在ESMO上公布的名为Trophy-U-01的试验，单药作为二线及以上治疗目前ORR为27%(31/113)，目前数据看来并不如Trodelvy在转移性三阴乳腺癌中那么亮眼。

对于UC一线完全去化疗是否为一个最终的理想答案，今年3月公布的名为Danube的III期试验结果似乎能给出一个排除答案，无论PD-L1表达如何，免疫疗法单药都不能延长晚期UC总生存。durvalumab±CTLA-4抗体tremelimumab相较于标准化疗用于晚期UC，durvalumab在PD-L1高表达(>25%)人群和与tremelimumab联用在所有人群比标准化疗OS未能显著提高。

好医友表示，膀胱癌也成为了新药开发的沃土，多种新药疗法加入竞争的时候，找到疾病人群差异化只是打入市场的第一步，而最终都需要证明生存获益。