2020年7月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表综述《慢性淋巴细胞白血病的治疗》，从发病机理到几代治疗方法的优缺点比较，详细介绍了CLL的治疗现状和难点。

近20年来，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗，从烷化剂只有5%完全缓解率，到利妥昔单抗(R)、氟达拉滨(F)和环磷酰胺(C)组成FCR方案延长无进展生存期，不断改善。新的靶向药物和免疫治疗也不断发展，包括抗CD20单抗(利妥昔单抗/奥妥珠单抗)、BTK抑制剂(伊布替尼/泽布替尼/阿卡替尼)、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂(维奈托克)、CAR-T等，CLL治疗逐渐进入无化疗(chemo-free)时代。

然而，如何实现深度缓解，究竟维持多长时间，副作用与费用较高，晚期疾病进展耐药等，都是CLL临床治疗中的挑战。联合限期治疗应运而生，开启了无化疗药物限时治疗模式的新时代。联合使用的常用方案包括：BCL2抑制剂+CD20单抗、BTK抑制剂+化学免疫治疗、BTK抑制剂+BCL2抑制剂、CD20单抗+BTK抑制剂/BCL2抑制剂等。通过靶向药物的联合使用，能够使更多的CLL患者有望达到治愈，同时也建立了以清除为目的的MRD限时治疗模式，可解决长期用药的多种问题。

目前，联合方案千变万化，但似乎所有患者都能从联合方案中获益。然而，现有证据还不支持CLL临床治愈，我们仍需要更长时间随访，期待未来更多临床研究数据支持。

B细胞受体信号传导与CLL发病机制

CLL是西方国家成人中最常见的白血病类型，男性居多，诊断时平均年龄为72岁。西方国家CLL发病率是亚洲的10～20倍，提示遗传因素、环境因素或这两者均影响CLL易感性。

1、化学免疫疗法

在靶向药研发成功之前，CLL治疗以化疗为主，包括烷化剂(苯丁酸氮芥、环磷酰胺和苯达莫司汀)、核苷类似物(氟达拉滨、喷司他丁和克拉屈滨)和糖皮质激素。年纪较轻、身体状况较好患者通常采用较高治疗强度(如FCR：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)，而有合并症的老年患者则采用较低治疗强度。苯达莫司汀+利妥昔单抗联合治疗(BR)通常用于老年患者，而苯丁酸氮芥+抗CD20抗体用于有合并症的老年患者。

CLL临床研究里程碑事件

FCR是第一种能够使大部分患者达到完全缓解并改善总生存期(中位无进展生存期，56.8个月)的治疗方案。长期分析表明，接受FCR治疗后，低危患者常可达到持久缓解，而高危患者缓解持续时间较短。接受FCR治疗后达到微小残留病变(MRD)不可测(定义为在血液或骨髓内，每10,000个细胞中有1个CLL细胞)也是无进展生存的强预测因素。IGHV基因突变的CLL患者接受FCR治疗后，无进展生存曲线会出现平台期(12.8年时的无进展生产率，53.9%)。

2、BTK抑制剂

伊布替尼是第一种BTK抑制剂，能够与BTK中的Cys481形成共价键。在复发性或难治性CLL患者及少量未经治患者中对伊布替尼开展的第一项试验表明，未经治患者的缓解率高(大部分为部分缓解)，并且缓解非常持久(7年无进展生存率，83%)，而复发性或难治性CLL患者的缓解持续时间较短(7年无进展生存率，34%)。常见毒性作用包括腹泻、肌痛、关节痛和瘀伤，通常不需要中断或调整治疗。BTK抑制剂用药期间发生小出血和瘀伤常见，原因是BTK介导的对血小板黏附的抑制作用。感染性并发症最常发生于伊布替尼治疗开始时，并且随着时间推移而减少。

美国食品药品管理局(FDA)于2014年批准了伊布替尼用于治疗复发性或难治性CLL。RESONATE-2试验证明了伊布替尼一线治疗的疗效和安全性。其结果表明，与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼治疗后患者无进展生存期(5年时的无进展生存率，70%)和总生存期显著延长。伊布替尼治疗后，缓解率及血红蛋白水平和血小板计数改善幅度较大，但可引起动脉压高和心房颤动等副作用。

与伊布替尼单药治疗相比，伊布替尼加用利妥昔单抗并未延长无进展生存期。iLLUMINATE试验比较了伊布替尼+奥滨尤妥珠单抗联合治疗和苯丁酸氮芥+奥滨尤妥珠单抗联合治疗，结果也表明伊布替尼组无进展生存期显著较长。美国全国临床试验网络(National Clinical Trials Network)E1912试验表明，与FCR相比，伊布替尼+利妥昔单抗改善了无进展生存期和总生存期。

第二代共价BTK抑制剂阿卡替尼(acalabrutinib)具有更高的BTK选择性：阿卡替尼对EGFR、ITK和TEC均无抑制作用，而伊布替尼对这些酪氨酸激酶至少有部分抑制作用。1～2期研究表明，复发性或难治性CLL患者接受阿卡替尼后的缓解率高。阿卡替尼副作用(包括头痛、腹泻、上呼吸道感染、疲劳、恶心、关节痛、高血压和心房颤动)与伊布替尼的(除了头痛)相似，但由于阿卡替尼对BTK选择性较高，因此其副作用发频率可能较低。一项正在进行中的随机试验将最终确定在副作用或疗效方面，阿卡替尼与伊布替尼是否有显著差异。

另外一种共价BTK抑制剂zanubrutinib也具有较高的BTK选择性。基于令人鼓舞的1～2期试验数据，大型CLL登记试验正在进行。

3、PI3K抑制剂

艾代拉里斯是PI3Kδ的口服可逆性抑制剂，它可抑制B细胞受体和CLL归巢受体信号传导。与BTK抑制剂类似，艾代拉里斯也可引起重新分布性淋巴细胞增多，而与抗CD20抗体(如利妥昔单抗)联用可缩短上述淋巴细胞增多的持续时间。

好医友了解到，在一项随机、3期试验中，与安慰剂+利妥昔单抗相比，艾代拉里斯+利妥昔单抗显著延长了无进展生存期(24周时的无进展生存率，93%;中位生存期，20.3个月)和总生存期。由于自身免疫性副作用(肝炎、结肠炎和肺炎)、感染性副作用(肺孢子菌肺炎和巨细胞病毒感染)及疗效低于BTK抑制剂，艾代拉里斯并非治疗CLL时的首选激酶抑制剂，但对于BTK抑制剂用药后副作用无法接受的患者，艾代拉里斯是有意义的替代治疗。