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2020-03-27
近期，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了RNAi疗法降胆固醇药物Inclisiran的三项Ⅲ期临床试验结果。所有研究均显示，每年两次皮下注射Inclisiran，可以持续并安全有效的将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平降低约50%。
目前，美国FDA和欧洲EMA正在对Inclisiran的上市申请进行审查，用于LDL-C升高且正在接受最大耐受剂量降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成人患者。若顺利获批，Inclisiran将成为第一个也是唯一一个siRNA类降胆固醇药物。
低密度脂蛋白胆固醇，又被称为“坏胆固醇”，是导致动脉粥样硬化的危险因素。目前临床主要以胆汁酸螯合剂和他汀类药物为主，但很多患者的LDL-C仍达不到最佳水平，并且还面临着心梗和中风的风险。
作为第一款降低LDL-C的RNAi疗法，Inclisiran可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，实现降低LDL-C水平的目的。
目前，虽然已有多款PCSK9抑制剂获FDA批准，但Inclisiran的优势在于：患者只需每年接受2次皮下注射就可控制胆固醇水平，多了一种非常便捷的治疗选择。
在ORION-9、ORION-10和ORION-11这三项系列实验中，Inclisiran降脂的持久性、有效性和安全性得到了验证。ORION-9试验针对家族性高胆固醇血症(FH)患者，ORION-10和ORION-11则针对患有ASCVD或ASCVD高风险人群。
Inclisiran显著降低ASCVD风险
ORION-10试验纳入了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者;而ORION-11试验纳入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD风险的人群。
两项实验中，患者按1：1的比例随机分配，在第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran 284 mg或安慰剂。
在ORION-10和ORION-11试验中，参与者的他汀类药物使用率较高，分别为89%和95%，且大部分患者接受过高强度他汀类药物治疗，分别为68%和78%。接受试验前，患者的胆固醇平均值分别为2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。
结果显示：
第510天时，与安慰剂相比，ORION-10试验组的LDL-C水平降低了52.3%，ORION-11试验组则降低了49.9%。
伦敦帝国临床试验中心副主任考西克·雷(Kausik Ray)医学博士表示:“在三个大型试验中，Inclisiran及其一年两次的给药计划始终能够有效地持续降低胆固醇，而且患者的耐受良好。基于RNAi的疗法已经在一些罕见病领域取得成功，这些试验结果可能让这一疗法也应用到常见病领域。”
Inclisiran治疗家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症(HeFH)是一种罕见的遗传性疾病，可引起高水平的LDL-C并增加ASCVD早发的风险。
ORION-9试验在482名杂合子型FH成人患者中开展，患者随机分组，在第1、90、270和450天分别接受皮下注射Inclisiran 300 mg或安慰剂。
试验最终结果表明：
在第510天时，与基线相比，Inclisiran组中LDL-C水平降低了39.7%，而安慰剂组升高了8.2%，LDL-C水平变化率的组间差异为47.9%。
在第90天~第540天之间，LDL胆固醇水平变化分别为：Inclisiran组降低38.1%，安慰剂组增加6.2%，组间差异是44.3%。
且在所有基因型的FH患者中，LDL-C均显著降低。
积极的临床试验结果给广大高胆固醇血症患者带来了新的治疗选择。期待这款创新疗法能早日应用于临床。
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