氧气能让你活命,也能让你生癌,还指明抗癌新路!

2019-10-10 来源:好医友

氧气的重要性不言而喻,但长期以来,人们一直不清楚细胞究竟是如何适应氧气水平的变化的。

10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖被授予William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza三位科学家,以表彰他们发现了细胞感知和适应氧气供应的机制。这一发现为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,也有望为贫血、癌症和许多其他疾病带来新的治疗方法。早在2016年,三位科学家因其杰出的贡献已获得拉斯克基础医学研究奖。

1、他们发现了啥?

氧气组成了大约1/5的地球大气层。几乎所有动物细胞中都有线粒体,线粒体利用氧气,从而将食物转化为可用的能量。

缺氧引起的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平升高,从而使得红细胞生成增加。此前,科学家早已发现,许多种基因都可以促进氧气供给,以适应缺氧环境,如血管内皮生长因子(VEGF) 。但不知道这个过程本身是如何被外界的氧气水平控制的。获奖的科学家们揭示了这种作用的机制。

Semenza教授和Ratcliffe教授团队分别研究了EPO基因,两个研究小组都发现,位于EPO基因旁边的特定DNA片段调节着对缺氧的反应。这种氧感应机制不仅存在于正常产生EPO的肾细胞中,更是普遍存在于几乎所有的组织中。Semenza后续在体外培养的肝脏细胞中发现了一种蛋白复合物,这种复合体与该DNA片段结合,在不同氧含量下产生不同的反应。他称这个复合物为缺氧诱导因子(HIF)。

1995年,Semenza鉴定出了编码HIF的基因。HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成,被称为HIF-1α和ARNT。氧气含量较高时,HIF-1α迅速降解,细胞内含有的HIF-1α很少,但当氧气含量低时,HIF-1α就会增加。于是它就可以结合并调节EPO基因,以及其他含有HIF结合片段的基因。

但HIF-1α是如何随氧含量而变化的呢?氧气含量较高的条件下,HIF-1α是怎么被降解的?答案却来自一个意外的发现。

大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的同时,癌症科学家William G. Kaelin Jr.正在研究希佩尔-林道综合征(VHL综合征),即小脑视网膜多发毛细血管瘤。他发现典型的VHL肿瘤里经常会有异常形成的新生血管,并有较多的血管内皮生长因子与EPO。因此,他不禁联想,缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。1996年,Kaelin分析患者细胞后发现,一些原本应当在富氧环境下消失的基因意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白则能逆转这一现象。VHL蛋白的特殊能力来源于与之结合的一些特定蛋白,包括一种指导蛋白质降解的泛素连接酶。

随后科学家们很快找到了HIF-1α和VHL蛋白的联系。1999年,Ratcliffe教授团队发现HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也证明,VHL与HIF-1α会直接结合。在富氧的环境下,VHL会结合HIF-1α,并促使后者的泛素化降解。

至此大部分疑问都解决了,但还有个重要问题:氧气是如何调节VHL和HIF-1α之间的交互的?

Kaelin和Ratcliffe都怀疑,感知氧气的关键就在这个蛋白质结构域之中。果然,2001年两篇同时发表的文章发现,在正常的氧气水平下,HIF-1α的两个特定位点上会被添上羟基(脯氨酰羟化),这一改变使得VHL能够识别并结合HIF-1α。而在缺氧环境下,HIF-1α不会与VHL结合,而是直接进入细胞核,并与一些特定的基因组结合,从而激活、调节体内多种基因的功能,促进氧气的供应与运输。

至此,诺奖得主们已完全阐明了氧气感知机制,并说明了它的每一步机理。

2、这项发现有啥用?

氧感应是许多疾病的关键。例如,慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而出现严重贫血。此外,氧感应机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中,氧感应机制会刺激血管的形成、重塑代谢以使癌细胞大量增殖。因此,揭示生物氧气感知通路,不仅在基础科学上有其价值,还有望带来创新的疗法。畅销全球的抗癌药贝伐珠单抗,可认为是最早运用该机制的药物。

倘若我们能通过调控HIF-1通路促进红细胞的生成,就有望治疗贫血。降解HIF-1α或相关蛋白,则有望对抗癌症。目前,美国已有相关疗法正在开展临床试验。我们期待未来借助这一机制能开发更多新疗法,造福更多患者。

3位诺奖得主简介:

William G. Kaelin, Jr.

丹娜法伯癌症研究所/哈佛医学院

研究方向:视网膜母细胞瘤、VHL病和p53抑癌基因

Peter J. Ratcliffe

牛津大学/弗朗西斯克里克学院

细胞和分子生物学家

以在低氧引起的细胞反应方面的研究而广为人知

Gregg L. Semenza

约翰·霍普金斯大学医学院

放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学教授,以HIF-1α的发现而闻名

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