抑制c-Rel有望提高免疫疗法抗癌功效

医学资讯 2018-07-24

要说到近年来在抗癌疗法上的突破，就不得不提癌症免疫疗法。自2011年首款免疫检查点抑制剂问世以来，癌症免疫疗法已经改变了无数患者的生命轨迹。许多原本只能等待死神降临的癌症患者，在治疗后竟能取得近似“治愈”的效果，这不得不说是科学为人类带来的福祉。

但癌症免疫疗法也不是万能药。“在晚期黑色素瘤里，免疫疗法的治愈率是20%。这和先前的疗法比起来，是一个很大的进步，”哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)微生物学与免疫学系主任Sankar Ghosh博士说道：“但是，它为什么对剩下的80%患者无效?”

许多研究人员相信，80%这个数字背后，隐藏着某种抑制免疫反应的机制。只要找到并破解这个机制，就能大幅提高癌症免疫疗法的效果。

近段时间，生物学家们越发认识到调节性T细胞在人体免疫反应里的作用。这类T细胞会抑制免疫反应。在许多类型的肿瘤里，研究人员们都发现了大量调节性T细胞的踪影。它们的存在会抑制免疫系统对癌症的攻击，从而降低免疫疗法的疗效。

▲调节性T细胞会抑制免疫反应，从而影响免疫疗法的效果

有人就说了，既然调节性T细胞会让免疫疗法“失灵”，咱们把这些讨厌的细胞去掉不就得了?“万万不成”，生物学家们回答说。这些细胞在人体内有着重要的作用——它们通过抑制免疫反应，能防止免疫系统攻击健康的组织和细胞。如果这些细胞被彻底移走，人体就会出现严重的自身免疫反应，危及生命。

既然T调节细胞的正常作用会抑制免疫反应，彻底移除这些细胞则会危及生命，那么我们可以让它们“部分失活”，在不产生自身免疫反应的同时，还能减少对免疫系统的抑制吗?这正是Ghosh博士与他的团队想要解决的问题。

先前，研究人员们发现p65与c-Rel这两个蛋白对于调节性T细胞的正常功能来说相当重要。如果有方法能抑制这两个蛋白，也许就能部分抑制调节性T细胞的活性，满足研究人员的需求。然而，初期的一些结果并不让人满意——人们发现，敲除p65蛋白会致死，而缺少p65的细胞也会出现一系列严重的缺陷。因此，重任就都压在了c-Rel上。

幸运的是，c-Rel经受住了考验。缺少c-Rel的小鼠能够存活，也没有严重的免疫缺陷。这些结果表明c-Rel可能是研究人员们苦苦寻找的免疫疗法关键。

▲抑制c-Rel蛋白，能提高免疫疗法的效果吗?

为了进一步检验c-Rel对于调节性T细胞的影响，研究人员获取了c-Rel带有缺陷的小鼠，开始观察这些小鼠体内，调节性T细胞是否有改变。实验的结果让他们大为振奋!他们发现，小鼠体内激活的调节性T细胞(aTreg)数量显著下降，而这些细胞往往在肿瘤附近富集，被认为是抑制免疫疗法的罪魁祸首。这个结果说明，抑制c-Rel有望提高免疫疗法的抗癌功效。

有趣的是，一款已上市的药物有潜在的c-Rel抑制作用。这款名为Pentoxfylline的药物原来的治疗对象是手脚血液循环不畅的患者，但它或许能通过抑制c-Rel，起到抗癌的效果。后续的研究也证实了这一点。在施加Pentoxfylline后，小鼠的黑色素瘤出现明显减小。这表明这些肿瘤无法再被调节性T细胞保护，而开始受到免疫系统的攻击。

▲Pentoxfylline(PTXF)有抑制肿瘤的效果

当与抗PD-1免疫疗法联合使用时，Pentoxfylline则彰显出了更棒的效果。与单独接受Pentoxfylline或PD-1疗法的小鼠相比，接受联合疗法的小鼠肿瘤负担出现了显著的减少。这也再次证明Pentoxfylline在抑制调节性T细胞功能、增加免疫疗法效果上的作用。而且，它没有引起自身免疫上的问题。

▲Pentoxfylline也能增加抗PD-1疗法的效果

这项有望改写免疫疗法格局的研究，在今天发表在了顶尖学术刊物《细胞》上。

研究人员对这个结果也非常兴奋。“下一步是在人体临床试验里测试这款药物组合，” Ghosh博士说：“如果这些试验取得成功，c-Rel抑制剂就能成为免疫检查点抑制剂疗法的标准辅助方案，对多种不同的癌症进行治疗。”

来源：学术经纬