70岁大爷遭遇晚期小肠癌，美国专家找到治疗突破口

结直肠癌案例 2020-06-10

◆ 抗癌故事

2019年秋天的一个夜晚，70岁的吕大爷因上吐下泻进了医院，他以为自己只是吃坏了肚子，打打针、吃吃药就好了。

但血常规却提示：肿瘤标志物CA199异常升高，突破1000(正常范围0-30.9)。显然问题远比他预想的严重。进一步行PET-CT检查发现：十二指肠球部及降段壁增厚，PET显示异常放射性浓聚，考虑为恶性，并且回盲部、腹盆腔腹膜、肝门区均有转移迹象。后经消化道内镜及病理活检，明确诊断为“十二指肠腺癌伴腹腔多发转移”，基因检测发现与小肠癌密切相关的KRAS G12D突变。

确诊后，吕大爷开始了为期3周期的FOLFOX方案化疗。其间，医生试图进行十二指肠支架置入术，但因幽门僵硬狭窄难以通过，遂改用胃镜下丝线辅助营养管置入到十二指肠降段，另置入胃管至胃体。

谁料，第一周期化疗后，吕大爷肿瘤标志物CA19-9不降反升，医生决定调整方案，改用化疗联合免疫治疗(伊立替康 +帕博利珠单抗)。经过三个疗程后，吕大爷出现了严重的骨髓抑制，之后医生减少了伊立替康用量，并联合抗血管生成抑制剂(VEGF抑制剂)阿帕替尼治疗。

今年3月，刚刚熬过疫情，吕大爷却出现了明显的腹胀、腹水，腹水中检测到腺癌细胞。他接受了数次贝伐珠单抗腹腔灌注治疗，但情况依然不乐观，近两个月还曾因意识不清被紧急抢救，主要靠肠外营养等对症支持治疗。

治疗遇到瓶颈之时，吕大爷的家人觉得有必要听听国内外其他专家的意见，看看是否还能找到治疗突破口，以更好地控制病情。于是，他们通过院内好医友国际医疗中心预约了中美远程会诊。

◆ 美国专家全面剖析小肠癌治疗

通过好医友中美远程会诊平台，吕大爷的家人视频连线了美国肿瘤科专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士，他曾多次被《美国新闻和世界报道》评选为“美国顶级医生”，深耕肿瘤治疗和研究20余年。针对吕大爷的病情，卡斯特罗博士进行了深入的分析，并解答了关于治疗的一系列具体问题。

好医友医疗网-肿瘤专家Michael Castro博士

1 过早停止初始化疗方案，或非明智之举

卡斯特罗博士：FOLFOX方案治疗后，肿瘤细胞死亡并释放CA19-9进入血液时，血清肿瘤标志物通常会出现升高，这是治疗受益的第一个标志。但是，血清肿瘤标志物的升高也可能提示治疗失败，因此临床医生经常被该肿瘤标志物所误导。通常情况下，至少需要在两个月内频繁监测肿瘤标志物，以明确治疗是否有效。

患者的主治医生可能就是因CA19-9指标的升高从而判断FOLFOX治疗无效。随后调整治疗方案为伊立替康联合VEGFR抑制，但疗效也似乎不太理想。由于当时没有行后续的影像学检查以评估FOLFOX的疗效，因此，并不能确切判断伊立替康治疗后疾病是否进展。但伊立替康治疗后CA242升高引发了我对过早停止化疗的担忧，铂类化疗维持时间过短。

2 VEGF抑制剂若用药过猛，可能加剧问题

卡斯特罗博士：由于肿瘤很坚硬，内镜医师无法置入十二指肠支架，这可能表明该肿瘤是增生性的。在这种情况下，由TGF-β激活的成纤维细胞将纤维蛋白沉积到肿瘤微环境(TME)中，从而形成一种刚性且灌注不良的癌症，阻止了化疗药物到达肿瘤或免疫细胞进入肿瘤。此外，增生性癌症往往倾向于缺氧且出现HIF1A上调。

然而，使用VEGF抑制剂可能进一步加剧这一问题。因此，低剂量的VEGF抑制剂可能比高剂量具有更好的化疗效果。根据我个人的临床经验，建议使用低剂量贝伐珠单抗，每两周一次，不额外增加剂量。此外，抗高血压药物氯沙坦通过抑制TGF-?的脱靶作用，在中和结缔组织增生方面具有显著作用，可结合使用。

3 信号通路影响分析——KRAS突变

卡斯特罗博士：RAS是一种癌基因，能够上调导致恶性表型的细胞内途径，包括不受控制的增殖、细胞凋亡的阻断(正常细胞死亡)、免疫逃逸、代谢改变等。RAS蛋白，包括KRAS，通过分别与鸟苷二磷酸(GDP)和鸟苷三磷酸(GTP)结合，在非活性(“关闭”状态)与活性(“开启”状态)之间切换。

KRAS突变导致PI3K>AKT通路的上调是耐药的主要发生机制。患者癌症中的FAT1和EPHA7突变也会导致PI3K>AKT通路信号的上调。据此，我们可以考虑通过重新应用奈非那韦(现已被公认为AKT抑制剂)探索其他化疗疗法。

图示KRAS突变引起的通路激活

患者存在G12D突变，而该突变目前尚无对应的靶向药物。但由于KRAS激活依赖于GTP与SOS1的GDP交换，因此，SOS1抑制剂对所有KRAS突变均有疗效。目前有多个SOS1抑制剂正在临床试验中。

MEK在信号转导级联中位于KRAS的下游。因目前尚无可用的KRAS抑制剂，因此可尝试使用曲米替尼或考比替尼等药物阻断MEK来中和KRAS信号传导。两种经FDA批准的药物曲美替尼和ZOL的联合应用，代表了一种治疗KRAS突变型癌症的新策略。

4 调整治疗策略，尝试免疫疗法与靶向治疗

卡斯特罗博士：尽管以往化疗是提高生存率的唯一手段，但我们现在有了新的免疫疗法、靶向治疗可供选择。鉴于到目前为止，化疗似乎没有太大帮助，我倾向于使用免疫治疗药物帕博利珠单抗联合瑞戈非尼，或是帕博利珠单抗联合玻玛西林，同时结合DCA(如果LDH或乳酸升高)、烟酸、己酮可可碱和地诺单抗进行治疗。此外，如果能获取组织进行RNA测序/基因表达分析和MHC1 IHC染色，可有助于了解癌症免疫逃逸的确切机制，并通过参加新药临床试验解决这一问题。

靶向治疗方面，首先考虑靶向KRAS策略：包括使用异戊烯化抑制剂(联合吉西他滨+紫杉醇)，并将肝动脉输注唑来膦酸联合MEK抑制剂作为挽救性方案，以及考虑“MEK +自噬抑制剂”的“合成致死”治疗方案。其次是靶向PI3K策略(包括使用 I3C 、奈非那韦、二甲双胍)和靶向TP53策略，可关注SOS1抑制剂，以及Adavosertib和APR-246的临床试验。

其他方面，还包括避免使用质子泵抑制剂(PPIs);评估D-二聚体;避免补充胰酶引起的脂肪泻;优化体内维生素C、维生素D、铁、硒和炎症水平等。

通过会诊，吕大爷收获了宝贵的国际第二诊疗意见，也在治疗上找到了突破口。

◆ 关于小肠癌

据统计，小肠癌腺癌年发病率约为2.2~5.7/10万人，平均发病年龄在50岁以上，最好发于十二指肠，约占一半以上。虽然近年来小肠癌发病率呈上升趋势，但仍较为少见，直到去年才有专门的小肠癌NCCN指南。

虽然小肠占消化道长度的75%和吸收粘膜表面积的75%，但小肠癌仅占所有癌症的0.3%~0.5%，仅占胃肠道癌症的1%~3%。小肠与胃和大肠相连，但后两者癌症高发，为什么小肠癌发病如此少呢?

这一问题目前尚无定论，主要有几种解释：小肠蠕动更快、小肠肠道微生物更少且以益生菌为主、小肠有更多免疫细胞、小肠腔内区域PH值差异等。

小肠癌起病隐匿，无特异性症状和体征，确诊时多已是晚期。尽管内镜检查手段不断进步(如小肠镜和胶囊内镜等)，但早期诊断仍困难重重。

小肠肿瘤在遗传学上与大肠癌(结直肠癌，CRC)明显不同，可将其与大肠癌区分开来，并可为新的靶向治疗或免疫治疗提供依据。

(注：好医友中美远程会诊案例的相关治疗建议，均为个案个例，不适用于该患者之外的其他人。所有的临床治疗务必遵循医师指导。)