医学资讯
2021-08-05
黑色素瘤发病率持续增加，但晚期黑色素瘤病死率在过去10年间有所下降，这主要得益于检查点免疫疗法和BRAF靶向疗法。《新英格兰医学杂志》上月初发表综述，着重介绍黑色素瘤治疗领域的新进展，包括分期改变、手术治疗以及高危和晚期黑色素瘤全身性疗法。好医友在此简介该综述主要内容。
辅助和新辅助治疗
伊匹木单抗是第一种被证明可延长无复发生存期和总生存期的药物。但随后PD-1阻断疗法与伊匹木单抗或安慰剂（CheckMate 238和KEYNOTE-054）的比较结果表明，前者疗效较好且毒性作用较少，这使得PD-1阻断疗法成为切除术后Ⅲ期BRAF野生型黑色素瘤患者的标准辅助治疗（表3）。抗PD-1疗法也可用于切除术后的Ⅳ期黑色素瘤患者，近期数据支持对此类患者联合应用伊匹木单抗和纳武利尤单抗。BRAF和MEK联合抑制疗法是Ⅲ期BRAF突变型黑色素瘤的标准辅助治疗方案。
表3. 各项临床试验中的辅助治疗*
* NR表示未报告，RFS表示无复发生存率。
* 在ⅢA期黑色素瘤中，淋巴结转移灶的最长尺寸必须超过1 mm。
PD-1阻断疗法以及BRAF和MEK联合抑制疗法对切除术后的ⅢB期、ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤均有明确益处。两种方案的副作用不同，靶向治疗的毒性作用较常见，但较容易逆转。患者和医护人员可根据预期的毒性作用或给药途径和时间表选择治疗方案。一项进行中的3期随机试验（NCT04099251）在ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者中比较检查点免疫疗法和监测，该试验可能会改变以深部浸润或溃疡为特征的高危早期原发性黑色素瘤的标准治疗。
新辅助治疗尚未成为标准治疗，但是目前最受关注的研究领域。一项随机2期研究比较了新辅助BRAF+MEK联合抑制治疗和单纯手术，新辅助+辅助靶向治疗组患者无事件生存期显著较长。
临床前数据和数项小规模试验提示，术前应用检查点阻断疗法可能比术后应用更为成功。采用标准剂量伊匹木单抗（3 mg/kg体重）和纳武利尤单抗（1 mg/kg）进行联合阻断可使患者达到高缓解率，但有显著毒性作用。OpACIN-neo试验应用了改良治疗方案（1 mg/kg伊匹木单抗和3 mg/kg纳武利尤单抗，术前给予两剂），结果缓解率为57%，有中度毒性作用。正在进行的PRADO试验有可能确定新辅助治疗后可否安全地缩小切除术范围。在新辅助治疗中，尚未开展比较靶向治疗和免疫治疗的随机试验。然而，患者对检查点阻断疗法产生显著应答后极低的复发率增加了人们对该方法的热情。
疫苗疗法
talimogene laherparepvec（TVEC）是经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒，其特征是毒力降低和选择性瘤内病毒复制。一项3期随机试验表明，TVEC显著提高了持久客观缓解率。TVEC主要副作用限于一过性注射部位反应、疲劳和发热。对于有合并症因而可能无法接受检查点阻断疗法的患者，TVEC可能是有价值的治疗方案。
未来方向
在BRAF突变型晚期黑色素瘤患者中确定靶向治疗和免疫检查点治疗的顺序是一个活跃的研究领域。其中，DREAMseq评估Ⅲ～Ⅳ期BRAFV600黑色素瘤患者应用达拉非尼+曲美替尼和伊匹木单抗+纳武利尤单抗的顺序。ImmunoCobiVem评估经过初始BRAF和MEK抑制治疗后，应该继续使用维莫非尼+考比替尼进行BRAF和MEK联合抑制治疗，然后再使用阿替利珠单抗进行PD-L1阻断治疗，还是应该以相反顺序治疗。SECOMBIT正在研究在疾病进展时：1）应用康奈非尼+贝美替尼后跟伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗；2）以相反顺序应用相同治疗；3）应用康奈非尼+贝美替尼并在8周后改为伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，并在疾病进展后恢复为康奈非尼+贝美替尼治疗。
对于接受检查点阻断疗法后发生疾病进展的患者，最佳治疗方案尚未确定，但使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞疗法有一定希望。虽然FDA尚未批准TIL用于黑色素瘤的治疗，但在既往治疗后疾病进展的黑色素瘤患者中，TIL已经与用于预处理的化疗大剂量白介素-2联合使用，并达到了24%的完全缓解率和55%的总缓解率。
转移性葡萄膜黑色素瘤治疗方案的改进将是一项重要进展，因为虽然检查点免疫疗法具有活性，但对黑色素瘤这一亚型的疗效低于对皮肤源性黑色素瘤的疗效。分别有33%和39%的葡萄膜黑色素瘤携带GNAQ和GNA11突变。这些突变影响MAP激酶和PI3K通路的信号传导，并且可作为口服药物的靶点。MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）和蛋白激酶C抑制剂IDE196已进入临床试验，用于治疗携带GNAQ突变的Ⅳ期葡萄膜或皮肤黑色素瘤。
此外，好医友还了解到，临床上也在积极研发应用黑素细胞谱系蛋白gp100治疗葡萄膜黑色素瘤。gp100的免疫原性肽已知存在于HLA-A2.01组织类型中，一种名为tebentafusp的双特异性抗体靶向gp100和CD3，可以诱导T细胞杀伤表达gp100的肿瘤细胞。1期试验结果证实了tebentafusp对转移性葡萄膜黑色素瘤的临床和免疫活性。一项比较tebentafusp与免疫检查点抗体疗法的随机3期研究（NCT03070392）结果预计将于2021年发表。
