继2011年首个用于黑色素瘤治疗的小分子靶向药物问世，打开了黑色素瘤精准治疗时代的大门后，2014年美国食品与药物管理局（FDA）批准了两种免疫检查点抑制剂（ICIs）——纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗转移性皮肤黑色素瘤，从此程序性死亡受体-1（PD-1）单抗成为了皮肤黑色素瘤治疗“金标准”。

　　对于皮肤黑色素瘤免疫治疗的探索从未中断，以PD-1单抗为代表的ICIs每年都有大量的循证研究诞生。2021年3月，一篇刊登于EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS杂志的综述，总结了近期PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗治疗的最新研究进展，以及免疫治疗与NKTR-214、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）单抗、IDO-1抑制剂、T-VEC和其他新型ICIs（如TIM-3单抗、TIGIT）等新药联合应用的探索。

　　综述概要

　　1、黑色素瘤发病特点和治疗发展史

　　根据Global Cancer Observatory的数据，在过去十年里，黑色素瘤的发病率增加了近50%，死亡人数增长了32%；2020年全球确诊的皮肤黑色素瘤新病例超过32万例，其中5.7万例死亡。世界卫生组织（WHO）的最新数据预测，到2025年，黑色素瘤相关死亡人数将增加20%，到2040年将上升到74%。此外，男性患黑色素瘤的可能性比女性高10%，死于黑色素瘤的可能性比女性高4%。

　　既往长期以来，化疗被认为是转移性黑色素瘤患者的唯一治疗方案，但患者没有非常显著的生存获益。近年来，关于黑色素瘤的发病机制逐渐有了新的发现，比如BRAF和MEK抑制剂被发现可以靶向抑制丝裂原活化蛋白（MAP）激酶通路，但是这些药物仍然只能给大约50%的患者带来获益。免疫治疗在理论上可以激活患者的免疫系统来起到灭杀肿瘤的作用，其中伊匹木单抗能够与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）相结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，增强T细胞的抗肿瘤效应，是最早获得皮肤黑色素瘤免疫治疗领域III期研究成功的免疫疗法。研究结果显示，伊匹木单抗单用或与达卡巴嗪联用相比达卡巴嗪单药使用，生存优势更明显。继CTLA-4单抗后，研究者们又发现PD-1单抗——帕博利珠单抗和纳武利尤单抗彰显出良好的疗效和耐受性，从此PD-1单抗成为皮肤黑色素瘤治疗“金标准”。最近，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被FDA批准用于已切除高风险黑色素瘤患者的辅助治疗。

　　2、免疫治疗的特点及PD-1单抗单药使用的局限性

　　PD-1/PD-L1单抗的耐药可能发生在免疫治疗的任何时间段，无论是先天性耐药还是后天性耐药，其机制都十分复杂，尚未完全明确。PD-1单抗单药治疗可以在30%～40%的转移性黑色素瘤患者中表现出持久的免疫应答，但仍有大多数患者会产生耐药，因此免疫联合治疗成为了未来的必然趋势。

　　目前，关于免疫联合靶向、化疗、放疗等治疗手段的临床试验正在进行中，已有一些联合方案显示出未来可期的疗效，但仍有待研究数据的进一步拓展和完善。此外，对于分子生物标志物的探索也正在紧锣密鼓地进行，以期能够使患者获得更长生存。

　　3、免疫治疗的未来探索方向

　　基于目前已被批准用于治疗黑色素瘤的药物，大量关于黑色素瘤创新疗法探索的I/II期临床研究正在进行中，下面将撷取一些热点研究进行总结。

　　（1）PD-1单抗 + PEG-IL-2靶向治疗

　　NKTR-214是一种聚乙二醇链融合的白细胞介素2（PEG-IL-2），可以通过与T细胞和NK细胞上IL-2受体的亚基 CD122结合，增加肿瘤组织中的淋巴细胞浸润和PD-1表达。

　　基于PIVOT-02 I/II期临床试验（NCT02983045）随访18.6个月的最新研究数据，NKTR-214联合纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）达到53%（20/38），完全缓解（CR）率为34%（13/38），疾病控制率（DCR）为74%（28/38），中位DOR和中位PFS尚未成熟。最常见的不良反应是流感样症状、皮疹和疲劳，停药率为9.8%。基于此，一项对比纳武利尤单抗联合NKTR-214和纳武利尤单抗单药治疗疗效和安全性的全球III期临床试验（NCT03635983）正在进行中。目前，纳武利尤单抗联合NKTR-214治疗晚期或转移性黑色素瘤已获FDA“突破性疗法”认定。

　　（2）PD-1单抗 + LAG-3单抗

　　淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是一种效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点受体，它可以调节免疫抑制性信号通路，导致T细胞的抗癌能力受损。早期研究表明，同时阻断LAG-3和PD-1对于重新激活T细胞功能可能有协同作用，LAG-3的表达也被认为是免疫治疗的疗效预测生物标志物。LAG-3单抗BMS- 986016（retilimab）正在多个瘤种中开展与不同药物联合使用的临床试验。在一项开放标签、剂量递增I/IIa期研究中，BMS-986016与纳武利尤单抗联用初步显示了临床活性、安全性和耐受性。结果显示，既往接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，予以LAG-3单抗80 mg q2w与纳武利尤单抗240 mg联合治疗，ORR为16%，DCR为45%。全部不良反应事件发生率为45%，3/4级不良反应事件发生率为9%。

　　好医友表示，黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差。随着基础免疫学和肿瘤生物学的快速发展，免疫治疗皮肤型恶性黑色素瘤正在迈入一个新时期。我国黑色素瘤以肢端型和黏膜型为主，对PD-1单抗或者PD-1单抗联合CTLA-4单抗等免疫治疗效果的敏感性明显差于国外皮肤黑色素瘤，因此我国黑色素瘤的免疫治疗还需要国人开展相关研究来提供更多依据。

　　免疫联合治疗可以协同增效、克服耐药、改善毒性，已俨然成为不可阻挡的趋势，未来针对不同患者的个体化定制方案将是新一轮的挑战和机遇。随着治疗模式发生的快速变化，我们也会面临着越来越多的挑战。但相信随着更多新型药物的问世和临床经验的积累，未来的免疫治疗模式必将更加丰富，为患者带来更多获益。