KRAS基因突变是最常见的致癌突变基因之一，存在于约25%的肿瘤中，与肺癌、结直肠癌和胰腺癌等致命癌症息息相关。好在，针对KRAS突变的靶向药物已在临床试验中显示出积极结果，美国FDA预计今年将批准首个KRAS抑制剂。

　　然而，别高兴得太早，癌细胞可不会“束手就擒”，它通常会产生新的突变，对新的靶向药产生耐药性，进而导致疾病复发。

　　美国癌症研究协会(AACR)旗下《癌症探索》杂志发表的一篇文章发现：针对“不可成药”靶点KRAS，目前在研的多款KRAS抑制剂，并不能“一劳永逸”。研究团队已确定了这类药物可能出现的首批耐药机制，并找到应对方案。

　　▌“不可成药”靶向攻克在望

　　在健康细胞中，KRAS起着“开关”的作用，能调节细胞生长。当KRAS传递信号时，需要与一种叫做GTP的分子结合，进入激活状态;当将GTP转化为GDP时，KRAS蛋白便会进入失活状态，停止传递信号。然而，当KRAS基因突变时，其编码的KRAS蛋白便会卡在“开”的位置，让细胞不受控制地生长，并激活下游信号通路。这会使得细胞增殖失控，导致癌症生长、转移。

　　作为最常见的致癌基因突变之一，KRAS导致了32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%-90%的胰腺癌病例。KRAS可细分为多种类型的突变，其中以G12C、G12D和G12R最常见。

　　自1983年被发现以来，研究人员一直致力于开发针对KRAS的新疗法。不幸的是，由于KRAS的蛋白质结构缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构，且在激活状态下与GTP结合紧密，一度被认为“不可成药”。

　　但近年来，KRAS靶向治疗领域已取得了新突破。多个针对特定KRAS突变(KRAS G12C)的新疗法获批在望。

　　好医友医疗网肿瘤精准医疗专家迈克尔·卡斯特罗博士(曾多年获评“美国顶级医生”)指出，已有多个在研KRAS G12C靶向药物在临床研究阶段表现亮眼，包括：Adagrasib(MRTX849)、Sotorasib(AMG510)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS 抑制剂BI 1701963。

　　▌KRAS靶向药难逃耐药“通病”，应对方案已在路上

　　不过，哈佛医学院麻省总医院胸部肿瘤中心及特梅尔靶向治疗中心专家杰西卡·林(Jessica J. Lin)医学博士指出，尽管这些新疗法对许多患者来说意味着新的希望，但它们也难逃靶向药的“通病”——耐药性。

　　在Adagrasib治疗肺癌的一项早期临床试验中，一名女患者就发生了这种情况。肿瘤起初虽然缩小，但后来又重新长大了。

　　研究者揭示了除KRAS G12C之外的各种新的肿瘤突变。他们发现，在KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1上出现了许多新的突变，都可以重新激活肿瘤细胞内由KRAS驱动的信号通路(即RAS-MAPK通路)，进而引起癌细胞生长和分裂。他们还发现了一种新的突变——KRAS Y96D突变，它进一步改变了KRAS G12C的蛋白结构，使其对Adagrasib、Sotorasib或其他同类抑制剂耐药。

　　然而，他们通过实验发现，一种KRAS G12C抑制剂(RM-018)能以不同机制与激活状态的KRAS G12C结合，从而抑制其功能。而目前多数KRAS G12C抑制剂针对的是失活状态的KRAS，对激活状态的KRAS则无效。

　　“通过合理设计独特的KRAS抑制剂，能克服患者对KRAS G12C抑制剂的耐药性。”研究者指出，这项研究还只是冰山一角，需要通过进一步研究来充分掌握KRAS抑制剂的耐药机制，为开发新疗法和改善KRAS突变患者服务。

　　卡斯特罗博士指出，不同突变向RAS-MAPK再激活的趋同表明，KRAS G12C抑制剂可能与其他药物联合使用，有待进一步探索。KRAS抑制剂与下游RAS-MAPK信号通路抑制剂联用，该领域正进入一个充满前景的创新临床试验时代，有望改善KRAS突变患者的预后和生存率。