胰腺癌是一种少见的恶性肿瘤，虽仅占所有癌症病例的2%~3%，却是7%的癌症死亡的罪魁祸首。2020年美国估计将有57 600例胰腺癌新病例，这种疾病现在是仅次于肺癌和结肠癌的第三大癌症死亡原因。

　　据估计，到2030年，胰腺癌将超过结肠癌，成为第二大致死原因。胰腺癌唯一的根治方法是手术切除，但大多数患者在发病时就已无法切除或发生转移。因此，系统性治疗对大多数患者是必要的选择。本文对当前转移性胰腺癌的治疗选择进行介绍，并展望了有前景的研究。

　　两个1类推荐的一线化疗方案，如何抉择？

　　对于适合积极治疗的转移性胰腺癌患者，有两种1类推荐的一线治疗方案。具有最强生存获益证据的方案是5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）。在Ⅲ期PRODIGE试验中，对东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1或更低的初治患者随机分配，给予FOLFIRINOX方案或吉西他滨单药治疗。中位总生存（OS）明显支持FOLFIRINOX方案（11.1个月 vs. 6.8个月）。此外，FOLFIRINOX组的中位无进展生存期（PFS）更好（6.4个月 vs. 3.3个月）。虽然FOLFIRINOX与吉西他滨相比有更多的不良事件，但在后续的研究中，采用减少剂量强度和积极的支持治疗，包括常规的生长因子支持治疗，结果显示，FOLFIRINOX方案的耐受性得以改善。而且，尽管FOLFIRINOX方案毒性增加，但治疗6个月后患者的生活质量下降仅为31%，而吉西他滨组为66%。

　　另一个1类推荐的化疗方案是吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇。Ⅲ期MPACT试验的数据比较了吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨单药疗法在Karnofsky 功能状态评分≥70%的初治患者中的疗效。吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇组的OS改善（8.7个月 vs. 6.6个月）。

　　靶向治疗进展：一路高歌

　　虽然目前转移性胰腺癌的一线系统治疗推荐已经建立，但近年来后续治疗的格局已经发生变化，现在的重点是靶向治疗。最新的2020年ASCO转移性胰腺癌指南的建议，对于可能适合后续治疗的患者，需对可操作的基因改变进行早期检测。胚系检测推荐用于评估BRCA1或BRCA2突变，而体细胞检测（肿瘤基因组测序）推荐用于评估神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合、高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），以及可能被特定药物靶向的其他基因组改变。因此，一线和后线治疗方案的选择受遗传/基因组研究结果的影响。

　　BRCA1、BRCA2以及这两种基因的功能缺失突变与胰腺癌风险增加相关。大约4%~7%的胰腺癌患者发生胚系BRCA突变。BRCA基因编码蛋白参与同源重组修复（HRR）。HRR功能异常的肿瘤细胞对PARP抑制更敏感，从而导致DNA损伤积累和肿瘤细胞死亡。

　　奥拉帕尼（Olaparib）是一种PARP抑制剂，Ⅲ期POLO试验对奥拉帕利是否用于携带胚系BRCA1/BRCA2突变、一线铂类化疗至少4个月后没有进展的患者的维持治疗进行了评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的PFS有所改善（中位PFS：7.4个月 vs. 3.8个月）。

　　对于任何一线化疗后病情进展的患者，包括有NTRK融合的肿瘤患者，可以用拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼治疗。每一种治疗方法的推荐都来自对携带这些突变的恶性肿瘤患者的多项试验的汇总分析。尽管NTRK基因融合在胰腺—胰腺外分泌肿瘤患者中仅占不到1%，但缓解率很高，而且治疗通常具有很好的耐受性。

　　检查点抑制剂的使用显著改善了实体的恶性肿瘤患者的临床结果。PD-1抑制剂帕博利珠单抗已被FDA批准用于MSI-H、dMMR和组织肿瘤突变负荷≥10且在一线治疗后进展的胰腺癌患者。尽管并无随机临床试验证明胰腺癌患者应用帕博利珠单抗比其他已批准的治疗方案有更佳的生存期，但在一线化疗后病情进展的许多肿瘤亚型患者中，包括在小队列的胰腺癌患者中，都看到了客观缓解率的改善。肿瘤基因组测序可以找到实验性疗法的靶点。许多这样的临床试验正在进行中。

　　非靶向治疗的患者：后线化疗方案的选择

　　对于无任何可作用的基因或基因突变的患者，可通过后续的化疗进行治疗。化疗方案的选择受所使用的一线治疗方案、患者特性（例如，功能状态）、共存疾病情况、现有的促进更积极管理的社会支持系统等因素的影响。对于FOLFIRINOX方案治疗后出现进展的患者，可改用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案治疗；而对于那些经过吉西他滨为基础的化疗方案治疗后疾病进展的患者，下一步可首选伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗。来自Ⅲ期NAPOLI-1试验的数据显示，与纳米脂质体伊立替康或氟尿嘧啶+亚叶酸钙相比，患者的生存期约有2个月的改善。

　　扩大胰腺癌的治疗选择：探索仍在继续

　　好医友指出，虽然胰腺癌的系统性治疗领域已经从测序联合化疗发展到可能的二线靶向治疗，但仍需开展临床试验来寻找更好的治疗方法。目前，有很多临床试验正在进行中，有望在未来几年扩大胰腺癌的治疗选择。