胃癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在中国位居第2位，世界范围内其发病率排名第5位、病死率排第2位。目前对于胃癌的治疗方式主要以手术结合系统性化疗为主，早期胃癌通常预后较好，但对于局部进展期不可切除性和转移性胃癌其预后较差，对于此类患者，通常认为无法治愈，其治疗目的以缓解症状和尽可能延长生存期为主，目前的治疗方案主要是以全身综合性系统性化疗。

　　近年来，一些分子靶向药物联合化疗药物的方案逐渐得到承认，如靶向人类表皮生长因子-2（HER-2）药物trastuzumab（Herceptin）、抗血管生成药物lapatinib治疗等，但由于胃癌的高异质性，可用靶点少，目前这些药物的临床应用受到了很大的限制。

　　随着对于程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）研究的不断进步及深入，免疫治疗再次成为了肿瘤综合治疗中的前沿话题。早在19世纪末，Coley（1991年再版）就报道了在将灭活细菌注射进肉瘤后，可致肿瘤缩小，肿瘤的免疫治疗这一概念从此刻被首次提出。

　　随着技术水平的不断进步，人们对于免疫系统与肿瘤发生、发展之间关系的理解逐渐加深，初步认识了免疫系统在遏制肿瘤进展过程中起到的关键作用及肿瘤本身演化逃避免疫监视的机制。迄今为止，对于肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗，这些免疫治疗方法在多种肿瘤中得到了应用，并取得了一定的疗效。

　　免疫检查点阻断治疗

　　免疫检查点阻断治疗是目前较前沿的肿瘤免疫疗法之一，其利用可以特异性结合在肿瘤细胞或者免疫细胞表面免疫检查点的抗体，阻断其作用，起到刺激免疫细胞、识别肿瘤细胞并发挥肿瘤杀伤的作用。目前研究较多的主要是针对PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的抗体。自从2014年7月第一款PD-1抑制剂在日本上市后，截至目前，已有5种PD-1/PD-L1在欧美上市，2018年6月15日中国食品药品监督管理局（CFDA）批准了PD-1抑制剂opdivo在中国上市，其主要治疗适应证是经过系统治疗无效的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。

　　免疫检查点阻断治疗在胃癌治疗中有多项临床研究在进行，其中pembrolizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，此前已获准用于黑色素瘤治疗。目前有一系列研究证实pembrolizumab对PD-L1表达阳性的进展期食管胃癌有效。

　　如Ⅰb期KEYNOTE-012试验评估pembrolizumab对实体瘤患者的疗效，其中胃癌队列纳入了39例PD-L1阳性的复发或转移性胃癌或胃食管腺癌患者，36例患者疗效可评估，可评估疗效患者中有8例（22%）患者客观缓解（无完全缓解），有5例患者发生了6次3～4级治疗相关不良事件。

　　KEYNOTE-059试验是pembrolizumab用于治疗晚期胃癌的系列Ⅱ期临床研究，纳入了3个队列，队列1是纳入了259例pembrolizumab用于二线化疗以上失败的晚期胃癌患者，队列2是纳入了25例pembrolizumab联合一线化疗方案用于未接受过化疗的晚期胃癌患者，队列3纳入了31例未接受过化疗的PD-L1阳性晚期胃癌患者采用pembrolizumab单药治疗，队列1客观缓解率为11.6%、完全缓解率为2.3%，在PD-L1阳性患者中客观缓解率为15.5%、部分缓解率为13.5%、完全缓解率为2%，而PD-L1阴性患者客观缓解率仅为6.4%，完全缓解率2.8%；队列2中，PD-L1阳性患者客观缓解率为69%、总体客观缓解率为60%；队列3中客观缓解率为26%、中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为20.7个月。基于此结果，FDA加速批准了晚期胃癌作为pembrolizumab治疗的适应证之一。

　　基于ATTRACTION-2试验的阳性结果，抗PD-1单抗nivolumab成为了首个在亚洲获得晚期胃癌治疗适应证批准的免疫检查点抑制剂。ATTRACTION-2试验[14]是在日本进行的一项Ⅲ期临床试验，纳入了493例至少2种标准化疗方案失败的进展期胃癌和食管胃结合部癌患者，纳入患者被随机分为nivolumab单药组和安慰剂组，研究终点为疾病进展或出现无法接受的毒性，nivolumab组的客观缓解率为11%，中位总生存期nivolumab组优于安慰剂组［5.3个月比4.1个月］。但是需要注意的是，ATTRACTION-2试验纳入的患者没有经过PD-L1表达的筛选，其纳入人群也全是亚洲人。

　　除了抗PD-1治疗外，以CTLA-4为治疗靶点的免疫检查点阻断治疗也有报道，CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白，能够负向调节效应T细胞应答。抗CTLA-4治疗可以阻断CTLA-4与其配体之间的相互作用，从而促进T细胞活化，浸润肿瘤细胞，起到杀伤肿瘤细胞的作用。

　　但遗憾的是，在一项Ⅱ期临床试验中晚期胃癌患者并未从CTLA-4单抗ipilimumab的治疗中获益，该研究纳入了114例患者，随机分为ipilimumab组和最佳支持治疗组，其2组的中位总生存期分别为12.7和12.1个月，ipilimumab并未显著改善患者总生存期。在CheckMate-032研究中，纳入了160例接受了全身性化疗方案期间疾病进展的胃癌、食管癌以及食管胃结合部癌患者，患者被随机分为3组接受治疗。结果发现，nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治疗的结果优于nivolumab单药组和nivolumab + ipilimumab 组（客观缓解率24%比12%比8%）。

　　好医友了解到，目前针对晚期胃癌的免疫检查点抑制治疗仍有多项临床研究正在进行，进一步筛查获益人群和发现新的目标靶点逐渐成为下一步的研究热点。